Choroba opisana przez Addisona w 1855 r. I Biermer w 1868 r. Zyskały sławę wśród lekarzy jako niedokrwistość złośliwa, tj. Śmiertelna, złośliwa choroba. Dopiero w 1926 r., W związku z odkryciem wątrobowej terapii niedokrwistości złośliwej, pomysł, który był powszechny przez stulecie o absolutnej nieuleczalności tej choroby, został odrzucony.
Klinika Ludzie w wieku powyżej 40 lat zwykle chorują. Obraz kliniczny choroby składa się z następującej triady: 1) zaburzenia przewodu pokarmowego; 2) zaburzenia układu krwiotwórczego; 3) zaburzenia układu nerwowego.
Objawy choroby rozwijają się niezauważalnie. Już wiele lat przed wyraźnym obrazem anemii złośliwej wykryto achilię żołądkową, aw rzadkich przypadkach obserwowano zmiany w układzie nerwowym.
Na początku choroby wzrasta słabość fizyczna i psychiczna. Pacjenci szybko się męczą, skarżą się na zawroty głowy, bóle głowy, szumy uszne, „latające muchy” w oczach, a także duszność, kołatanie serca przy najmniejszym wysiłku fizycznym, senność w ciągu dnia i nocną bezsenność. Następnie łączą się objawy dyspeptyczne (anoreksja, biegunka), a pacjenci udają się do lekarza już w stanie znacznej anemizacji.
Inni pacjenci najpierw odczuwają ból i pieczenie w języku i zwracają się do specjalistów w dziedzinie chorób jamy ustnej. W takich przypadkach pojedyncze badanie języka, które ujawnia oznaki typowego zapalenia języka, jest wystarczające do postawienia prawidłowej diagnozy; ten ostatni jest wspierany przez anemiczny typ pacjenta i charakterystyczny obraz krwi. Objawem zapalenia języka jest bardzo patognomoniczny, choć nie ściśle specyficzny dla choroby Addisona - Birmer.
Stosunkowo rzadko, według różnych autorów, w 1-2% przypadków niedokrwistość złośliwa zaczyna się od objawów dławicy spowodowanej niedotlenieniem mięśnia sercowego. Czasami choroba zaczyna się jako choroba nerwowa. Pacjenci obawiają się parestezji, pełzania, drętwienia dystalnych kończyn lub bólu korzeni.
Wygląd pacjenta podczas zaostrzenia choroby charakteryzuje się ostrą bladością skóry z odcieniem cytrynowo-żółtym. Twardówka podostra. Często powłoki i błony śluzowe są bardziej żółtaczkowe niż blade. Na twarzy czasami pojawia się brązowa pigmentacja w postaci „motyla” - na skrzydłach nosa i powyżej kości jarzmowych. Twarz jest opuchnięta, często zauważany jest obrzęk kostek i stóp. Pacjenci zwykle nie są wyczerpani; przeciwnie, są dobrze odżywione i podatne na otyłość. Wątroba jest prawie zawsze powiększona, czasami osiągając znaczną wielkość, niewrażliwą, miękką konsystencję. Śledziona ma gęstszą konsystencję, zwykle z trudnością omacywania; rzadko obserwuje się powiększenie śledziony.
Klasyczny objaw, łowca glossitis, wyraża się w pojawieniu się w języku jasnoczerwonych obszarów stanu zapalnego, które są bardzo wrażliwe na spożycie pokarmu i leków, zwłaszcza kwaśnych, powodując uczucie pieczenia i ból u pacjenta. Miejsca zapalne są częściej zlokalizowane na krawędziach i na końcu języka, ale czasami chwytają cały język („wypalony język”). Często występują aftowe wysypki, czasem pęknięcia w języku. Takie zmiany mogą rozprzestrzeniać się na dziąsła, błonę śluzową policzków, podniebienie miękkie, aw rzadkich przypadkach błony śluzowe gardła i przełyku. W przyszłości zjawiska zapalne ustępują, a sutki zaniku języka. Język staje się gładki i błyszczący („lakierowany język”).
Apetyt u pacjentów jest kapryśny. Czasami występuje niechęć do jedzenia, zwłaszcza do mięsa. Pacjenci skarżą się na uczucie ciężkości w okolicy nadbrzusza, zwykle po jedzeniu.
Radiograficznie często określa gładkość fałdów śluzówki żołądka i przyspiesza ewakuację.
Gastroskopia ujawnia gniazdowanie, rzadko całkowity zanik błony śluzowej żołądka. Charakterystycznym objawem jest obecność tak zwanych blaszek perłowych - błyszczących obszarów lustrzanych zaniku błony śluzowej, zlokalizowanych głównie na fałdach błony śluzowej żołądka.
Analiza zawartości żołądka zwykle ujawnia achilię i podwyższoną zawartość śluzu. W rzadkich przypadkach wolny kwas solny i pepsyna są zawarte w niewielkiej ilości. Od czasu wprowadzenia histaminy do praktyki klinicznej, częstość niedokrwistości złośliwej z zachowanym wolnym kwasem solnym w soku żołądkowym.
Test Singera - reakcja szczura-retikulocytu, co do zasady, daje wynik negatywny: sok żołądkowy pacjenta z niedokrwistością złośliwą po podaniu podskórnym szczurowi nie powoduje jej zwiększenia liczby retikulocytów, co wskazuje na brak czynnika wewnętrznego (gastromukoproteiny). Mukoproteiny gruczołowej nie można znaleźć za pomocą specjalnych metod badawczych.
Struktura histologiczna błony śluzowej żołądka uzyskana przez biopsję charakteryzuje się przerzedzeniem warstwy gruczołowej i zmniejszeniem samych gruczołów. Główne i potyliczne komórki są zanikowe i zastąpione przez komórki śluzowe.
Zmiany te są najbardziej widoczne w części dna, ale mogą przechwycić cały żołądek. Konwencjonalnie wyróżnia się trzy stopnie zaniku błony śluzowej: przy pierwszym stopniu notuje się prostą achlorhydrię, a drugą pepsynę znika, a trzecią, pełną achilię, w tym brak wydzielania gastromukoprotein. Z niedokrwistością złośliwą występuje zwykle trzeci stopień zaniku, ale są wyjątki.
Achilia żołądkowa jest zazwyczaj zachowana podczas remisji, uzyskując w ten sposób znaną wartość diagnostyczną. Zapalenie połysku podczas remisji może zniknąć; jego pojawienie się zwiastuje pogorszenie choroby.
Zmniejsza się aktywność enzymatyczna gruczołów jelitowych, a także trzustki.
W okresach zaostrzenia choroby obserwuje się niekiedy zapalenie jelit z obfitym, intensywnie zabarwionym kałem, co wynika ze zwiększonej zawartości stercobiliny - do 1500 mg w dziennej dawce.
Z powodu niedokrwistości rozwija się stan beztlenowy organizmu, który wpływa głównie na narządy krążenia i oddechowe. Funkcjonalna niewydolność mięśnia sercowego w niedokrwistości złośliwej jest spowodowana nieprawidłową dietą mięśnia sercowego i jego degeneracją tłuszczową.
Na elektrokardiogramie można zauważyć objawy niedokrwienia mięśnia sercowego - ujemną falę T we wszystkich odprowadzeniach, niskie napięcie i poszerzenie kompleksu komorowego. Podczas remisji elektrokardiogram nabiera normalnego wyglądu.
Temperatura w okresie nawrotu często wzrasta do 38 ° i więcej, ale częściej jest podgorączkowa. Wzrost temperatury wynika głównie z procesu zwiększonego rozpadu erytrocytów.
Bardzo ważne w diagnostycznym i prognostycznym szacunku zmian ze strony układu nerwowego. Patomorfologiczną podstawą zespołu nerwowego jest zwyrodnienie i stwardnienie tylnych i bocznych kolumn rdzenia kręgowego lub tzw. Szpikowa mieloza. Obraz kliniczny tego zespołu składa się z kombinacji spastycznego porażenia kręgosłupa i objawów tabetycznych. Pierwsze to spastyczne niedowłady z podwyższonymi odruchami, premie i patologiczne odruchy Babinsky'ego, Rossolimo, Bekhterevy, Oppenheim. Objawy, które naśladują koryta kręgosłupa („pseudotable”) obejmują: parestezje (pełzanie, drętwienie dystalnych kończyn), opasujący ból, niedociśnienie i zmniejszenie odruchów do refleksów, zaburzenia wibracji i głębokiej wrażliwości, ataksję czuciową i zaburzenia narządów miednicy.
Czasami dominują objawy zmian w obrębie piramidy lub tylnych kolumn rdzenia kręgowego; w tym drugim przypadku tworzony jest obraz przypominający tabelę. W ciężkich, rzadkich postaciach choroby kacheksja rozwija się z paraliżem, całkowitą utratą głębokiej wrażliwości, arefleksją, zaburzeniami troficznymi i zaburzeniami narządów miednicy (nasza obserwacja). Częściej trzeba zobaczyć pacjentów z początkowymi zjawiskami mielozy linowej, wyrażającymi się w parestezjach, bólu korzeniowym, niewielkimi zaburzeniami głębokiej wrażliwości, niestabilnym chodzie i niewielkim wzroście odruchów ścięgnistych.
Rzadziej występują uszkodzenia nerwów czaszkowych, głównie wzrokowych, słuchowych i węchowych, w związku z którymi pojawiają się odpowiednie objawy z narządów zmysłów (utrata węchu, utrata słuchu i wzroku). Charakterystycznym objawem jest mroczek centralny, któremu towarzyszy utrata wzroku i szybko zanika pod wpływem leczenia witaminą B12 (S. M. Rys). U pacjentów z niedokrwistością złośliwą zachodzi uszkodzenie neuronu obwodowego. Ta forma, określana jako wielonerwowa, jest spowodowana zmianami zwyrodnieniowymi w różnych nerwach - kulszowym, środkowym, łokciowym itp. Lub pojedynczymi gałęziami nerwów.
Obserwuje się także zaburzenia psychiczne: urojenia, halucynacje, a czasem zjawiska psychotyczne z nastrojami depresyjnymi lub maniakalnymi; demencja występuje częściej w starszym wieku.
W okresie ciężkiego nawrotu choroby może wystąpić śpiączka (śpiączka perniciosum) - utrata przytomności, spadek temperatury i ciśnienia krwi, duszność, wymioty, arefleksja, mimowolne oddawanie moczu. Nie ma ścisłej korelacji między rozwojem objawów śpiączki a spadkiem ilościowych wskaźników czerwonej krwi. Czasami pacjenci z 10 jednostkami hemoglobiny we krwi nie zapadają w stan śpiączki, czasami śpiączka rozwija się z 20 lub więcej jednostkami hemoglobiny. W patogenezie złośliwej śpiączki główną rolę odgrywa szybkie tempo anemizacji, prowadzące do ciężkiego niedokrwienia i niedotlenienia ośrodków mózgowych, w szczególności regionu trzeciej komory (A. F. Korovnikov).
Rys. 42. Hematopoeza i krwotok z niedokrwistością z niedoborem witaminy B12 (foliowej).
Obraz krwi. W centrum obrazu klinicznego choroby znajdują się zmiany w układzie krwiotwórczym, prowadzące do rozwoju ostrej niedokrwistości (ryc. 42).
Wynikiem upośledzonej hematopoezy szpiku kostnego jest rodzaj niedokrwistości, która podczas nawrotu choroby osiąga bardzo wysoki stopień: obserwacje występują, gdy (przy korzystnym wyniku!) Hemoglobina zmniejszyła się do 8 jednostek (1,3 g%), a liczba erytrocytów do 140 000.
Ponieważ zmniejsza się niska hemoglobina, liczba erytrocytów spada jeszcze niżej, w wyniku czego wskaźnik koloru zawsze przekracza jedność, w ciężkich przypadkach osiągając 1,4-1,8.
Hiperchromia substratu morfologicznego to duże, bogate w hemoglobinę krwinki czerwone - makrocyty i megalocyty. Te ostatnie, osiągające 12-14 µm średnicy i więcej, są końcowym produktem hematopoezy megaloblastycznej. Wierzchołek krzywej erytrocytometrycznej jest przesunięty w prawo od normalnej.
Objętość megalocytu wynosi 165 μm 3 i więcej, tj. 2 razy objętość normocytu; odpowiednio zawartość hemoglobiny w każdym pojedynczym megalocycie jest znacznie wyższa niż normalnie. Megalocyty mają nieco owalny lub eliptyczny kształt; są intensywnie zabarwione, nie wykazują centralnego oświecenia (tabele 19, 20).
W okresie nawrotu obserwuje się zwyrodnieniowe formy erytrocytów - erytrocyty przebite bazofilami, schizocyty, poikilocyty i mikrocyty, erytrocyty z zachowanymi resztkami jądra w postaci ciał Jolly, pierścienie Kebota itp., A także formy jądrowe - erytroblasty (megaloblasty). Częściej są to formy ortochromowe z małym jądrem piknotycznym (niepoprawnie określane jako „normoblasty”), rzadziej megaloblasty polichromatofilowe i bazofilowe z rdzeniem o typowej strukturze.
Liczba retikulocytów w okresie zaostrzenia jest znacznie zmniejszona.
Pojawienie się dużej liczby retikulocytów we krwi zapowiada bliską remisję.
Nie mniej charakterystyczne dla niedokrwistości złośliwej są zmiany w białej krwi. Podczas nawrotu niedokrwistości złośliwej, leukopenii (do 1500 i mniej), obserwuje się neutropenię, eozynopenię lub aneozynofilię, abazofilię i monopenię. Wśród komórek szeregu neutrofilowego występuje „przesunięcie w prawo” z pojawieniem się osobliwych gigantycznych form polisegmento-jądrowych zawierających do 8-10 segmentów jądrowych. Wraz z przesunięciem neutrofilów w prawo następuje przesunięcie w lewo wraz z pojawieniem się metamielocytów i mielocytów. Wśród monocytów występują młode formy - monoblasty. Limfocyty z niedokrwistością złośliwą nie zmieniają się, ale ich procent wzrasta (względna limfocytoza).
Tab. 19. Złośliwa anemia. Obraz krwi w ciężkim nawrocie choroby. W polu widzenia widoczne są megaloblasty różnych pokoleń, megalocyty, erytrocyty z pochodnymi jądrowymi (pierścienie Kebota, ciało Jolly) i punkt bazofilowy, charakterystyczny polipeptydowy neutrofil.
Tab. 20. Złośliwa anemia. Obraz krwi w remisji. Makroanisocytoza erytrocytów, neutrofil polisegmentoyuderny.
Liczba płytek krwi w okresie zaostrzenia jest nieco zmniejszona. W niektórych przypadkach występuje małopłytkowość - do 30 000 lub mniej. Największe płytki mogą być nietypowe; ich średnica osiąga 6 mikronów i więcej (tak zwane megatrombocyty); są też formy zwyrodnieniowe. Małopłytkowości z niedokrwistością złośliwą z reguły nie towarzyszy zespół krwotoczny. Tylko w rzadkich przypadkach obserwuje się zjawisko krwawienia.
Tworzenie krwi szpiku kostnego. Obraz hematopoezy szpiku kostnego z niedokrwistością złośliwą jest bardzo dynamiczny (ryc. 43, a, b; tab. 21, 22).
Podczas zaostrzenia choroby punkcik szpiku kostnego wydaje się makroskopowo obfity, jasnoczerwony, co kontrastuje z bladym wodnistym wyglądem krwi obwodowej. Całkowita liczba elementów jądrzastych w szpiku kostnym (mielokariocytach) jest zwiększona. Stosunek leukocytów do erytroblastów leuko / erythro zamiast 3: 1-4: 1 zwykle wynosi 1: 2, a nawet 1: 3; dlatego istnieje absolutna przewaga erytroblastów.
Rys. 43. Tworzenie krwi z niedokrwistością złośliwą.
oraz - nakłucie szpiku kostnego pacjenta z niedokrwistością złośliwą przed leczeniem. Erytropoeza występuje w typie megaloblastycznym; b - nakłucie szpiku kostnego tego samego pacjenta w 4. dniu leczenia ekstraktem wątrobowym (doustnie). Erytropoeza występuje w typie makronormoblastycznym.
W ciężkich przypadkach u nieleczonych pacjentów, ze śpiączką złośliwą, erytropoeza jest całkowicie przeprowadzana zgodnie z typem megaloblastycznym. Istnieją również tak zwane retikulomegaloblasty - komórki typu siatkowatego o nieregularnym kształcie, z szeroką bladoniebieską protoplazmą i jądrem struktury miękko-komórkowej, która znajduje się nieco ekscentrycznie. Najwyraźniej megaloblasty z niedokrwistością złośliwą mogą występować zarówno z hemocytoblastów (poprzez stadium erytroblastów), jak iz komórek siatkowatych (powrót do zarodkowej erytropoezy).
Ilościowe relacje między megaloblastami o różnym stopniu dojrzałości (lub różnymi „wiekami”) są bardzo zmienne. Występowanie promegaloblastów i megaloblastów bazofilowych w nakłuciu mostka tworzy obraz „niebieskiego” szpiku kostnego. Wręcz przeciwnie, przewaga całkowicie hemoglobinizowanych, morfoblastów oksyfilowych daje wrażenie „czerwonego” szpiku kostnego.
Charakterystyczną cechą komórek serii megaloblastycznej jest wczesna hemoglobinizacja ich cytoplazmy przy zachowaniu delikatnej struktury jądra. Biologiczną osobliwością megaloblastów jest anaplazja, tj. komórka traci swoją wrodzoną zdolność do normalnego, różnicowania rozwoju i ostatecznej transformacji w erytrocyt. Tylko nieznaczna część megaloblastów dojrzewa do ostatniego etapu rozwoju i zamienia się w pozbawione jądra megalocyty.
Tab. 21. Megaloblasty w szpiku kostnym z niedokrwistością złośliwą (kolorowa mikrofotografia).
Tab. 22. Złośliwa niedokrwistość w ciężkim stadium choroby (punkcja szpiku kostnego).
W dół o godzinie 7 - promielocyt, o godzinie 5 - charakterystyczny hipersegmentalny neutrofil. Wszystkie pozostałe komórki są megaloblastami w różnych fazach rozwoju, począwszy od bazofilowego promegaloblastu z jąderkami (o godzinie 6), a kończąc na ortochromowym megaloblastu z pycnotycznym jądrem (o godzinie 11). Wśród mitozy megaloblastów z tworzeniem komórek dwu- i trójjądrowych.
Anaplazja komórkowa w kierunku niedokrwistości złośliwej ma cechy wspólne z anaplazją komórkową w przypadku nowotworów złośliwych i białaczki. Podobieństwo morfologiczne do komórek blastomicznych jest szczególnie widoczne w polimorfonuklearnych „monstrualnych” megaloblastach. Porównawcze badanie morfologicznych i biologicznych cech megaloblastów w anemii złośliwej, hemocytoblastach w białaczkach i komórkach nowotworowych w nowotworach złośliwych doprowadziło nas do idei możliwej ogólności mechanizmów patogenetycznych w tych chorobach. Istnieją powody, by sądzić, że zarówno białaczki, jak i nowotwory złośliwe, takie jak niedokrwistość złośliwa, występują w warunkach deficytu określonych czynników w organizmie, które są niezbędne do prawidłowego rozwoju komórek.
Megaloblasty są morfologiczną ekspresją rodzaju „dystrofii” czerwonej komórki jądrowej, która „nie ma” specyficznego czynnika dojrzewania - witaminy B. 12. Nie wszystkie komórki czerwonego rzędu są anaplastyczne w tym samym stopniu, część komórek wydaje się, jakby komórki przejściowe między normalnymi a megaloblastami ; To tak zwane makronormoblasty. Komórki te, które stwarzają szczególne trudności w różnicowaniu, zwykle znajdują się w początkowej fazie remisji. Wraz z postępem remisji normoblasty wysuwają się na pierwszy plan, a komórki serii megaloblastycznej cofają się w tło i całkowicie znikają.
Leukopoeza w okresie zaostrzenia charakteryzuje się opóźnieniem dojrzewania granulocytów i obecnością gigantycznych metamielocytów i neutrofilów polimorfojądrowych, których wymiary są 2 razy większe niż normalnych neutrofili.
Podobne zmiany - naruszenie starzenia się i wyraźny polimorfizm jąder komórkowych - odnotowuje się również w olbrzymich komórkach szpiku kostnego. Zarówno w niedojrzałych megakariocytach, jak iw „przejrzałych” formach polimorficznych, naruszane są procesy tworzenia płytek i rany. Megaloblastoza, polisegmentalne neutrofile i zmiany w megakariocytach zależą od tej samej przyczyny. Powodem tego jest brak specyficznego czynnika krwiotwórczego - witaminy B12.
Hematopoeza szpiku kostnego w fazie remisji hematologicznej, przy braku zespołu anemicznego, jest wykonywana w typie normalnym (normoblastycznym).
Zwiększony rozkład erytrocytów lub erytroreksja występuje w całym układzie retikulohistiocytowym, w tym w samym szpiku kostnym, gdzie część zawierających hemoglobinę erytromegaloblastów przechodzi proces kario- i cytoreksji, co powoduje tworzenie fragmentów erytrocytów - schizocytów. Ostatnia część wchodzi do krwiobiegu, częściowo uchwycona przez fagocytujące komórki siatkowate - makrofagi. Wraz ze zjawiskami erytrofagii w narządach występują znaczne nagromadzenia pigmentu zawierającego żelazo - hemosyderyny, pochodzącego z hemoglobiny zniszczonych krwinek czerwonych.
Zwiększony rozkład erytrocytów nie daje podstaw do przypisywania niedokrwistości złośliwej do kategorii niedokrwistości hemolitycznej (jak zezwalali dawni autorzy), ponieważ erytroreksja występująca w samym szpiku kostnym jest spowodowana wadliwym tworzeniem krwi i jest wtórna.
Głównymi objawami zwiększonego rozpadu erytrocytów w niedokrwistości złośliwej są żółtaczkowe zabarwienie powłok i błon śluzowych, powiększona wątroba i śledziona, intensywnie zabarwiona złota surowica z wysoką zawartością bilirubiny „pośredniej”, stała obecność urobiliny w moczu i żółci i trzonie oraz bilirubina w obecności urobiliny w moczu i żółci oraz przekrwienie bilirubiny; jarmuż.
Anatomia patologiczna. Ze względu na sukces nowoczesnej terapii niedokrwistość złośliwa w tej sekcji jest obecnie bardzo rzadka. Podczas sekcji zwłoki niedokrwistość wszystkich narządów jest uderzająca przy zachowaniu tkanki tłuszczowej. Odnotowuje się naciek tłuszczowy mięśnia sercowego („serce tygrysa”), nerki i wątrobę, w tym drugim wykrywa się również centralną martwicę tłuszczową zrazików.
W wątrobie, śledzionie, szpiku kostnym, węzły chłonne, zwłaszcza zaotrzewnowe, są określane przez znaczące odkładanie drobnoziarnistego żółto-brązowego pigmentu - hemosyderyny, dając pozytywną reakcję na żelazo. Hemosyderoza jest bardziej wyraźna w komórkach Kupffera wzdłuż obrzeży zrazików wątrobowych, ale w śledzionie i szpiku kostnym hemosyderoza jest znacznie mniej wyraźna, a czasami nie zachodzi w śledzionie (w przeciwieństwie do tego, co obserwuje się w przypadku prawdziwych niedokrwistości hemolitycznych). Dużo żelaza gromadzi się w zwichniętych kanalikach nerek.
Bardzo charakterystyczne zmiany ze strony układu pokarmowego. Brodawki z atrofią języka. Podobne zmiany można zaobserwować na części gardła i przełyku. W żołądku ujawnia się zanik błony śluzowej i jej gruczołów. Podobny proces zanikowy występuje w jelicie.
W ośrodkowym układzie nerwowym, głównie w tylnych i bocznych kolumnach rdzenia kręgowego, odnotowuje się zmiany zwyrodnieniowe, określane jako stwardnienie złożone lub mieloza szpikowa. Rzadziej w rdzeniu kręgowym występują ogniska niedokrwienne z martwiczym zmiękczeniem tkanki nerwowej. Opisano martwicę i ogniska proliferacji glejowej w korze mózgowej.
Typowym objawem niedokrwistości złośliwej jest soczysty szpik kostny malinowo-czerwony, który kontrastuje ostro z ogólną bladością powłoki i niedokrwistością wszystkich narządów. Czerwony szpik kostny występuje nie tylko w płaskich kościach i nasadach kości kanalików, ale także w trzonie kości. Wraz z przerostem szpiku kostnego odnotowuje się pozaszpikowe ogniska hematopoezy (gromadzenie erytroblastów i megaloblastów) w miazdze śledziony, wątrobie i węzłach chłonnych. Elementy retikulo-histiocytarne w narządach krwiotwórczych i ogniskach pozaszpikowych hematopoezy ujawniają zjawisko erytrofagocytozy.
Odmawia się obecnie możliwości przejścia niedokrwistości złośliwej w stanie aplastycznym, uznanej przez poprzednich autorów. Przekrojowe odkrycia czerwonego szpiku kostnego wskazują, że tworzenie krwi utrzymuje się do ostatniej chwili życia pacjenta. Śmiertelny wynik nie wynika z anatomicznej aplazji narządu krwiotwórczego, ale ze względu na fakt, że funkcjonalnie wadliwa hematopoeza megaloblastyczna nie jest w stanie zapewnić procesom oddychania tlenem niezbędnym dla organizmu z niezbędnym minimum czerwonych krwinek.
Etiologia i patogeneza. Ponieważ Biermer wyodrębnił „szkodliwą” niedokrwistość jako niezależną chorobę, uwagę klinicystów i patologów przyciągał fakt, że achilia żołądkowa jest stale obserwowana (według ostatnich lat okazała się oporna na histaminę), a na odcinku stwierdzono atrofię śluzówki żołądka ( anadenia ventriculi). Naturalnie istniało pragnienie ustanowienia związku między stanem przewodu pokarmowego a rozwojem niedokrwistości.
Zgodnie z nowoczesnymi koncepcjami zespół szkodliwej aemii należy uznać za przejaw endogennej witaminy B12.
Bezpośrednim mechanizmem anemizacji w chorobie Addisona-Birmera jest to, że z powodu niedoboru witaminy B12 metabolizm nukleoprotein jest zaburzony, co prowadzi do rozpadu procesów mitotycznych w komórkach krwiotwórczych, w szczególności w erytroblastach szpiku kostnego. Zmniejszona szybkość erytropoezy megaloblastycznej jest spowodowana zarówno spowolnieniem procesów mitotycznych, jak i zmniejszeniem liczby samych mitoz: zamiast trzech mitoz charakterystycznych dla erytropoezy normoblastycznej, megaloblastyczna erytropoeza przebiega z pojedynczą mitozą. Oznacza to, że podczas gdy jeden pronormoblast wytwarza 8 erytrocytów, jeden promegaloblast wytwarza tylko 2 erytrocyty.
Rozpad wielu hemoglobinowanych megaloblastów, które nie miały czasu na „oszukanie” i przekształcenie się w erytrocyty, wraz z ich opóźnionym różnicowaniem („aborcja erytropoezy”) jest głównym powodem prowadzącym do tego, że hematopoeza nie kompensuje procesów niszczenia krwi i rozwija się niedokrwistość, której towarzyszą zmiany uniesienia, które kompensują zniszczenie krwi i rozwija się niedokrwistość, której towarzyszą zmiany uniesienia, które kompensują zniszczenie krwi i rozwija się niedokrwistość, której towarzyszą zmiany wysokości. rozpad hemoglobiny.
Te ostatnie potwierdzają dane dotyczące oznaczania krążenia żelaza (za pomocą izotopów promieniotwórczych), a także zwiększone wydalanie pigmentów krwi - urobilina itp.
W związku z niewątpliwie ustaloną „niedostateczną” endogenną awitaminową naturą niedokrwistości złośliwej, przeważające poglądy na znaczenie zwiększonych zaburzeń krwinek czerwonych w tej chorobie uległy radykalnej zmianie.
Jak wiadomo, niedokrwistość złośliwa została sklasyfikowana jako niedokrwistość hemolityczna, a erytropoeza megaloblastyczna była uważana za odpowiedź szpiku kostnego na zwiększony rozpad krwinek czerwonych. Jednak teoria hemolityczna nie została potwierdzona ani w eksperymencie, ani w klinice, ani w praktyce medycznej. Żaden z eksperymentatorów nie zdołał uzyskać zdjęć niedokrwistości złośliwej w przypadku zatrucia zwierząt rdzeniem hemolitycznym. Niedokrwistości typu hemolitycznego, ani eksperymentalnie, ani klinicznie, towarzyszy megaloblastyczna reakcja szpiku kostnego. Wreszcie, próby wpływania na niedokrwistość złośliwą przez splenektomię, w celu zmniejszenia rozpadu czerwonych krwinek, również zakończyły się niepowodzeniem.
Zwiększone wydalanie pigmentów w przypadku niedokrwistości złośliwej tłumaczy się nie tyle zniszczeniem nowo powstałych erytrocytów we krwi krążącej, co przez rozpad megaloblastów i megalocytów zawierających hemoglobinę nawet przed ich uwolnieniem do krwi obwodowej, tj. w szpiku kostnym i ogniskach pozaszpikowej hematopoezy. To założenie potwierdza fakt zwiększonej erytrofagocytozy w szpiku kostnym pacjentów z niedokrwistością złośliwą. Podwyższona zawartość żelaza w surowicy w okresie nawrotu niedokrwistości złośliwej wynika głównie z upośledzonego wykorzystania żelaza, ponieważ poziom żelaza we krwi powraca do normalnej liczby podczas remisji.
Oprócz zwiększonych złogów w tkankach pigmentu zawierającego żelazo - hemosyderyny - oraz podwyższonych poziomów we krwi, soku dwunastnicy, moczu i odchodach pigmentów niezawierających żelaza (bilirubina, urobilina), u pacjentów z niedokrwistością złośliwą w surowicy, moczu i szpiku kostnym stwierdzono zwiększoną porfirynę i niewielkie ilości hematiny. Porfirynemia i hematinemia są spowodowane niedostatecznym wykorzystaniem pigmentów krwi przez organy krwiotwórcze, w wyniku czego pigmenty te krążą we krwi i są wydalane z organizmu przez mocz.
Megaloblasty (megalocyty) z niedokrwistością złośliwą, a także megaloblasty zarodkowe (megalocyty) są niezwykle bogate w porfirynę i nie mogą być pełnoprawnymi nośnikami tlenu w stopniu, w jakim normalne erytrocyty. Wniosek ten odpowiada ustalonemu faktowi zwiększonego zużycia tlenu przez megaloblastyczny szpik kostny.
Teoria awitaminozy o genezie niedokrwistości złośliwej, ogólnie akceptowana przez współczesną hematologię i klinikę, nie wyklucza roli dodatkowych czynników przyczyniających się do rozwoju niedokrwistości, w szczególności jakościowego niedoboru makromegalocytów i ich „fragmentów” - poikilocytów, schizocytów i „kruchości” ich pobytu we krwi obwodowej. Zgodnie z obserwacjami wielu autorów 50% czerwonych krwinek przetoczonych od pacjenta z niedokrwistością złośliwą zdrowemu biorcy jest we krwi tych ostatnich od 10–12 do 18–30 dni. Maksymalna długość życia erytrocytów w okresie zaostrzenia niedokrwistości złośliwej wynosi od 27 do 75 dni, a więc 2-4 razy mniej niż normalnie. Wreszcie słabo wyrażone właściwości hemolityczne osocza pacjentów z niedokrwistością złośliwą, potwierdzone obserwacjami erytrocytów zdrowych dawców, przetoczonych pacjentom z niedokrwistością złośliwą i poddanym przyspieszonemu rozpadowi we krwi biorców (Hamilton z pracownikami, Yu. M. Bala), mają pewne (w żadnym razie nie najważniejsze) znaczenie.
Patogeneza mielozy linowej, a także zespołu niedokrwistości szkodliwej, jest związana ze zmianami zanikowymi w błonie śluzowej żołądka, prowadzącymi do niedoboru kompleksu witaminowego B.
Obserwacje kliniczne, które ustaliły korzystny wpływ witaminy B12 w leczeniu mielozy linowej, pozwalają rozpoznać zespół nerwowy w chorobie Birmera (wraz z zespołem anemicznym) jako objaw niedoboru witaminy B12 w organizmie.
Pytanie o etiologię choroby Addisona-Birmera wciąż pozostaje nierozwiązane.
Według współczesnych poglądów choroba Addisona-Birmere'a jest chorobą charakteryzującą się wrodzoną niższością aparatu gruczołowego dna żołądka, która jest wykrywana z wiekiem w postaci przedwczesnej inwolucji gruczołów wytwarzających gastromukoproteiny, które są niezbędne do przyswajania witaminy B12.
Nie dotyczy to zanikowego zapalenia błony śluzowej żołądka (atrophicans gastritis), ale atrofii żołądka (atrophia gastrica). Morfologicznym podłożem tego szczególnego procesu dystroficznego jest gnezna, rzadko rozproszona atrofia, dotykająca głównie gruczołów dna żołądka (anadenia ventriculi). Zmiany te, tworzące „plamy macicy perłowej” znane patologom ostatniego stulecia, występują in vivo za pomocą badania gastroskopowego (patrz wyżej) lub biopsji błony śluzowej żołądka.
Koncepcja przedstawiona przez wielu autorów (Taylor, 1959; Roitt i współpracownicy, 1964) na temat autoimmunologicznej genezy atrofii żołądka z niedokrwistością złośliwą zasługuje na uwagę. Koncepcja ta jest wspierana przez wykrywanie w surowicy większości pacjentów z niedokrwistością złośliwą specyficznych przeciwciał tymczasowo zanikających pod wpływem kortykosteroidów w stosunku do komórek ciemieniowych i głównych gruczołów żołądkowych, jak również danych immunofluorescencyjnych, które wykazały obecność przeciwciał utrwalonych w cytoplazmie komórek potylicznych.
Uważa się, że autoprzeciwciała przeciwko komórkom żołądkowym odgrywają patogenetyczną rolę w rozwoju atrofii błony śluzowej żołądka i kolejnych naruszeń jego funkcji wydzielniczej.
W badaniu mikroskopowym biopsji błony śluzowej żołądka stwierdzono znaczący naciek limfatyczny w tym ostatnim, co uważa się za dowód udziału komórek immunokompetentnych w uwolnieniu specyficznego dla narządu autoimmunologicznego procesu zapalnego z następczym zanikiem błony śluzowej żołądka.
Pod tym względem godna uwagi jest częstość kombinacji histologicznego wzorca atrofii i nacieku limfoidalnego błony śluzowej żołądka z zapaleniem limfatycznym tarczycy Hashimoto charakterystycznym dla niedokrwistości złośliwej Birmera. Ponadto martwi pacjenci z niedokrwistością Birmera często wykazują objawy zapalenia tarczycy (podczas autopsji).
Społeczność immunologiczna niedokrwistości Birmera i zapalenia tarczycy Hashimoto przemawia za wykrywaniem przeciwciał przeciwtarczycowych we krwi pacjentów z niedokrwistością Birme, z drugiej strony, przeciwciał przeciwko komórkom pokrywającym błonę śluzową żołądka u pacjentów z uszkodzeniem tarczycy. Według Irvine'a i współautorów (1965), przeciwciała przeciwko komórkom wyściółki żołądka występują u 25% pacjentów z zapaleniem tarczycy Hashimoto (przeciwciała przeciwtarczycowe u tych samych pacjentów występują w 70% przypadków).
Interesujące są wyniki badań natywnych pacjentów z niedokrwistością Birme: według różnych autorów, przeciwciała przeciwko komórkom wyściółki błony śluzowej żołądka i przeciwko komórkom tarczycy, jak również naruszenie wydzielania i adsorpcji (w odniesieniu do witaminy B12) funkcji żołądka, są notowane nie mniej niż 20 % rodzimych pacjentów z niedokrwistością złośliwą Birmera.
Według najnowszych badań przeprowadzonych metodą dyfuzji radiowej na 19 pacjentach z niedokrwistością złośliwą, grupa amerykańskich naukowców ustaliła istnienie w surowicy wszystkich pacjentów z przeciwciałami, „blokując” czynnik wewnętrzny lub wiążąc zarówno czynnik wewnętrzny (HF), jak i kompleks HF + B12.
Według wielu autorów (Ardeman a. Chanarin, 1963 i innych) przeciwciała anty-HF wykrywa się we frakcji gamma globuliny (IgG) surowicy krwi u 50-65% pacjentów z niedokrwistością z niedoborem witaminy B12.
Przeciwciała anty-HF występują także w soku żołądkowym i ślinie pacjentów z niedokrwistością Birmera.
Przeciwciała wykrywa się również we krwi niemowląt (do 3 tygodnia życia) urodzonych od pacjentów z niedokrwistością złośliwą matek zawierających przeciwciała anty-HF we krwi.
W postaci niedokrwistości z niedoborem witaminy B12, występującej z nienaruszoną błoną śluzową żołądka, ale z upośledzoną produkcją czynnika wewnętrznego (patrz poniżej), przeciwciała przeciwko temu ostatniemu (przeciwciała anty-HF) wykrywa się w około 40% przypadków.
Nie wykryto przeciwciał w niedokrwistości złośliwej dzieci z powodu upośledzonej absorpcji witaminy B12 na poziomie jelit.
W świetle powyższych danych głęboka patogeneza niedokrwistości z niedoboru witaminy B12 w Birmer wydaje się być konfliktem autoimmunologicznym.
Schematycznie występowanie zespołu neuroanemicznego (niedoboru witaminy B12) w chorobie Addisona - choroba Birmera może być przedstawiona w następujący sposób.
Kwestia związku między niedokrwistością złośliwą a rakiem żołądka wymaga szczególnej uwagi. To pytanie od dawna przyciąga uwagę naukowców. Już od pierwszych opisów złośliwej niedokrwistości wiadomo było, że choroba ta jest często łączona ze złośliwymi nowotworami żołądka.
Według statystyk ze Stanów Zjednoczonych (CIT. Wintrobe), rak żołądka występuje u 12,3% (w 36 przypadkach na 293), który zmarł z powodu niedokrwistości złośliwej w wieku 45 lat. Według skonsolidowanych danych zebranych przez A. V. Melnikowa i N. S. Timofeeva, częstość występowania raka żołądka u pacjentów z niedokrwistością złośliwą, ustaloną na podstawie materiałów klinicznych, radiologicznych i przekrojowych, wynosi 2,5%, tj. około 8 razy więcej niż w populacji ogólnej (0,3%). Częstość występowania raka żołądka u pacjentów z niedokrwistością złośliwą, według tych samych autorów, jest 2-4 razy wyższa niż w przypadku raka żołądka u osób w odpowiednim wieku, którzy nie cierpią na niedokrwistość.
Zwiększona częstość występowania raka żołądka u pacjentów z niedokrwistością złośliwą w ostatnich latach przyciąga uwagę, co należy przypisać wydłużeniu życia pacjentów (dzięki skutecznej terapii białkowej) i postępującej restrukturyzacji błony śluzowej żołądka. W większości przypadków są to pacjenci z niedokrwistością złośliwą, którzy chorują na raka żołądka. Nie należy jednak zapominać o możliwości, że sam rak żołądka czasami daje obraz niedokrwistości złośliwej. Jednocześnie nie jest to konieczne, jak sugerowali niektórzy autorzy, że rak powinien oddziaływać na dział dna żołądka, chociaż lokalizacja guza w tej sekcji jest zdecydowanie „obciążająca”. Według S. A. Reinberga, spośród 20 pacjentów z kombinacją raka żołądka i niedokrwistości złośliwej, tylko u 4 nowotwór był zlokalizowany w regionach serca i podklatek; u 5 stwierdzono obecność guza w antrum, u 11 - w ciele żołądka. Pernicious anemic blood image może rozwinąć się z każdą lokalizacją raka żołądka, czemu towarzyszy rozproszona atrofia błony śluzowej z udziałem dna żołądka w tym procesie. Istnieją przypadki, gdy rozwinięty obraz krwi z niedokrwistością złośliwą był jedynym objawem raka żołądka (podobny przypadek został opisany przez nas) 1.
Oznaki, które są podejrzane w sensie raka żołądka u pacjenta z niedokrwistością złośliwą, należy rozważyć, po pierwsze, zmianę rodzaju niedokrwistości od hiperchromicznej do normohypochromowej, po drugie, oporność pacjenta na leczenie witaminą B12, po trzecie, pojawienie się nowych objawów, nietypowe dla niedokrwistości złośliwej jako takie: utrata apetytu, utrata masy ciała. Pojawienie się tych objawów wymaga od lekarza natychmiastowego zbadania pacjenta w kierunku możliwej blastomy żołądkowej.
Należy podkreślić, że nawet ujemne badanie rentgenowskie żołądka nie może zagwarantować braku guza.
Dlatego też, jeśli istnieją nawet kliniczno-hematologiczne objawy sugerujące uzasadnione podejrzenie rozwoju blastomy, należy rozważyć, jak pokazano, interwencję operacyjną - próbną laparotomię.
Prognoza. Proponowana w 1926 r. Terapia wątrobowa i nowoczesne leczenie witaminą B2 zasadniczo zmieniły przebieg choroby, która utraciła „złośliwość”. Teraz śmiertelny wynik niedokrwistości złośliwej, występujący wraz z efektem niedoboru tlenu w ciele (anoksja) w stanie śpiączki, jest rzadkością. Chociaż nie wszystkie objawy choroby zanikają podczas remisji, to jednak uporczywe remisje krwi, wynikające z systematycznego przyjmowania leków anty-anemicznych, są w rzeczywistości równoznaczne z rekonwalescencją. Istnieją przypadki całkowitego i ostatecznego wyzdrowienia, zwłaszcza dla tych pacjentów, którzy nie mieli czasu na rozwój zespołu nerwowego.
Leczenie. Po raz pierwszy Minot i Murphy (1926) opisali leczenie 45 pacjentów z niedokrwistością złośliwą specjalną dietą bogatą w surową wątrobę cielęcą. Najbardziej aktywna była wątroba cielęca beztłuszczowa, pomijana dwukrotnie przez maszynkę do mięsa i przepisywana pacjentowi 200 g dziennie 2 godziny przed posiłkami.
Wielkim osiągnięciem w leczeniu niedokrwistości złośliwej było wyprodukowanie skutecznych ekstraktów z wątroby. Z pozajelitowo podawanych ekstraktów z wątroby najbardziej znany był radziecki Campolon, pozyskiwany z wątroby bydlęcej i wytwarzany w 2 ml ampułkach. W związku z doniesieniami o anty-anemicznej roli kobaltu powstały koncentraty wątroby wzbogacone kobaltem. Ten radziecki lek, anemon, był z powodzeniem stosowany w krajowych klinikach do leczenia pacjentów z niedokrwistością złośliwą. Dawkowanie Antianemine wynosi od 2 do 4 ml na mięsień dziennie, aż do uzyskania remisji hematologicznej. Praktyka wykazała, że pojedyncze wstrzyknięcie ogromnej dawki campolonu w 12–20 ml (tzw. „Strajk Campolon”) jest równoważne efektowi pełnego cyklu wstrzyknięć tego samego leku, 2 ml dziennie.
Według współczesnych badań specyfika działania leków wątrobowych w niedokrwistości złośliwej wynika z zawartości witaminy hematopoezy (B12). Dlatego podstawą standaryzacji leków przeciw niedokrwistości jest ilościowa zawartość witaminy B12 w mikrogramach lub gamma na ml. Campolon różnych serii zawiera od 1,3 do 6 μg / ml, antyianeminę - 0,6 μg / ml witaminy B12.
W związku z produkcją syntetycznego kwasu foliowego, ten ostatni był stosowany w leczeniu niedokrwistości złośliwej. Kwas foliowy, wyznaczony osobno lub pozajelitowo w dawce 30–60 mg lub większej (maksymalnie do 120–150 mg na dobę), powoduje szybki początek remisji u pacjenta z niedokrwistością złośliwą. Jednak negatywną właściwością kwasu foliowego jest to, że prowadzi do zwiększonego spożycia witaminy B12 z tkanki. Według niektórych doniesień kwas foliowy nie zapobiega rozwojowi mielozy linowej, a przy długotrwałym stosowaniu przyczynia się do tego. W związku z tym nie stosowano kwasu foliowego w niedokrwistości Addisona-Birmera.
Obecnie, w związku z wprowadzeniem do powszechnej praktyki witaminy B12, wyżej wymienione środki w leczeniu niedokrwistości złośliwej, które były stosowane przez 25 lat (1925-1950), straciły na znaczeniu.
Najlepszy efekt patogenetyczny w leczeniu niedokrwistości złośliwej uzyskuje się dzięki pozajelitowemu (domięśniowemu, podskórnemu) stosowaniu witaminy B12. Konieczne jest rozróżnienie między terapią nasycenia lub „terapią szokową” przeprowadzaną w okresie zaostrzenia, a „terapią podtrzymującą”, przeprowadzaną w okresie remisji.
Terapia nasycenia. Początkowo, w oparciu o codzienne ludzkie zapotrzebowanie na witaminę B12, ustaloną na 2–3 mcg, zaproponowano podawanie stosunkowo małych dawek witaminy B12 - 15 dziennie lub 30 co 1-2 dni. Jednocześnie uważano, że podawanie dużych dawek jest niepraktyczne ze względu na fakt, że większość otrzymanej witaminy B12 powyżej 30 jest wydalana z moczem. Kolejne badania wykazały jednak, że zdolność wiązania B12 w osoczu (w zależności głównie od zawartości содержания-globulina) i stopień wykorzystania witaminy B12 różnią się w zależności od zapotrzebowania organizmu na witaminę B12, innymi słowy, stopień niedoboru witaminy B12 w tkankach. Według Ungleya normalna zawartość witaminy B12 w tej ostatniej wynosi 1000–2000 (0,1–0,2 g), z czego połowę stanowi wątroba.
Według Mollina i Rossa, w ciężkim niedoborze witaminy B12 w organizmie, który objawia się klinicznie jako obraz mielozy linowej, po wstrzyknięciu 1000 vitamin witaminy B12, 200-300 pozostaje w organizmie.
Doświadczenie kliniczne wykazało, że chociaż małe dawki witaminy B12 praktycznie prowadzą do poprawy klinicznej i przywrócenia normalnych (lub zbliżonych do normalnych) parametrów krwi, nadal są niewystarczające, aby przywrócić rezerwy tkankowe witaminy B12. Brak nasycenia organizmu witaminą B12 przejawia się zarówno w dobrze znanej niższości remisji klinicznej i hematologicznej (zachowanie resztkowego zapalenia języka, a zwłaszcza zjawisk neurologicznych, makrocytozy w krwinkach czerwonych), jak i skłonności do wczesnego nawrotu choroby. Z powyższych powodów stosowanie małych dawek witaminy B12 jest uważane za nieodpowiednie. Aby wyeliminować niedobór witaminy B12 w okresie zaostrzenia niedokrwistości złośliwej, proponuje się obecnie stosowanie średnich 100–200 i dużych - 500–1000 - dawek witaminy B12.
W praktyce zastrzyki witaminy B12 w dawce 100–200 na dobę przez pierwszy tydzień (przed wystąpieniem kryzysu retikulocytowego) i później na dzień przed początkiem remisji hematologicznej można zalecić jako zaostrzenie niedokrwistości złośliwej. Średnio, przy kuracji trwającej 3-4 tygodnie, dawka witaminy B12 wynosi 1500–3000.
W przypadku mielozy linowej wykazywane są bardziej masywne (wstrząsowe) dawki witaminy B12 - 500-1000 dziennie lub co drugi dzień przez 10 dni, a później 1-2 razy w tygodniu aż do uzyskania stabilnego efektu terapeutycznego - wszystkie objawy neurologiczne zanikają.
Pozytywne wyniki - wyraźna poprawa u 11 z 12 pacjentów z mielozą linową (i u 8 pacjentów z przywróceniem zdolności do pracy) - zostały uzyskane przez L. I. Yavorkovsky'ego z podaniem endolububatu witaminy B12 w dawce 15–200 mcg w odstępach 4–10 dni, dla całkowitego przebiegu zabiegi do 840 mcg. Biorąc pod uwagę możliwość wystąpienia powikłań, aż do wyraźnego zespołu oponowego (ból głowy, nudności, sztywność karku, gorączka), wskazanie do podawania endolububomii witaminy B12 powinno być ograniczone do skrajnie ciężkich przypadków mielozy szpiku. Stosowane w ostatnich latach inne metody leczenia mielozy linowej: diatermia rdzeniowa, żołądek wieprzowy w dużych dawkach (300–400 g dziennie), witamina B1, 50–100 mg na dobę, straciły na znaczeniu, z wyjątkiem witaminy B1 zalecany do zaburzeń neurologicznych, zwłaszcza w tak zwanej postaci wielonerwowej.
Czas trwania leczenia witaminą B12 w przypadku mielozy linowej wynosi zwykle 2 miesiące. Dawka dawki witaminy B12 - od 10 000 do 25 000.
Chevallier zalecał długotrwałe leczenie witaminą B12 w celu uzyskania stabilnej remisji w dużych dawkach (500–1000 dziennie), aż do uzyskania najwyższych wskaźników czerwonych krwinek (hemoglobina wynosi 100 jednostek, krwinki czerwone to ponad 5 000 000).
W związku z przedłużającym się stosowaniem masywnych dawek witaminy B12 pojawia się pytanie o możliwość hiperwitaminozy B12. Problem ten został rozwiązany negatywnie z powodu szybkiej eliminacji witaminy B12 z organizmu. Zgromadzone bogate doświadczenie kliniczne potwierdza praktyczny brak oznak nadmiaru ciała z witaminą B12 nawet po długotrwałym stosowaniu.
Doustne stosowanie witaminy B12 jest skuteczne w połączeniu z jednoczesnym przyjmowaniem czynnika anty-anemicznego żołądka - gastromukoproteiny. Korzystne wyniki uzyskano w leczeniu pacjentów z niedokrwistością złośliwą przez stosowanie doustnych tabletek zawierających witaminę B12 w połączeniu z gastromukoproteiną.
W szczególności odnotowano pozytywne wyniki przy stosowaniu leku krajowego mucovit (lek wytwarzano w tabletkach zawierających 0,2 g gastromukoproteiny z błony śluzowej dolnego żołądka odźwiernika i 200 lub 500 μg witaminy B12).
W ostatnich latach pojawiły się doniesienia o pozytywnych wynikach leczenia pacjentów z niedokrwistością złośliwą za pomocą witaminy B12, podawanej doustnie w dawce co najmniej 300 na dzień bez czynnika wewnętrznego. Jednocześnie można liczyć na fakt, że absorpcja nawet 10% wstrzykniętej witaminy B12, tj. Około 30, jest wystarczająca, aby zapewnić początek remisji hematologicznej.
Zaproponowano również wstrzyknięcie witaminy B12 w inny sposób: podjęzykowo i donosowo - w postaci kropli lub przez opryskiwanie - w dawce 100–200 µg na dobę przed wystąpieniem remisji hematologicznej z późniejszym leczeniem podtrzymującym 1-3 razy w tygodniu.
Zgodnie z naszymi obserwacjami, transformacja hematopoezy zachodzi w ciągu pierwszych 24 godzin po wstrzyknięciu witaminy B12, a końcowa normalizacja hematopoezy szpiku kostnego kończy się 48-72 godziny po podaniu witaminy B12.
Możliwość przekształcenia megaloblastycznego rodzaju tworzenia krwi w normoblastyczną rozwiązuje się w świetle teorii jednolitej z punktu widzenia genezy erytroblastów dowolnego typu z pojedynczej komórki macierzystej. W wyniku wystąpienia wysycenia szpiku kostnego „czynnikiem dojrzewania erytrocytów” (witamina B12, kwas folinowy) zmienia się kierunek rozwoju bazofilowych erytroblastów. Ten ostatni, w procesie różnicowania podziału, przekształca się w komórki serii normoblastycznej.
W ciągu 24 godzin po wstrzyknięciu witaminy B12 zachodzą radykalne zmiany w tworzeniu krwi, w wyniku których następuje masowy podział bazofilowych erytroblastów i megaloblastów, przy czym ten ostatni różnicuje się w nowe formy erytroblastów - głównie mezo- i mikrogenerację. Jedynym znakiem wskazującym na „przeszłość megaloblastyczną” tych komórek jest dysproporcja między wysokim stopniem hemoglobinizacji cytoplazmy a rdzeniem, który nadal ma luźną strukturę. W miarę dojrzewania komórek dysocjacja w rozwoju jądra i cytoplazmy wygładza się. Im bliżej dojrzałości komórki, tym bardziej zbliża się do normoblastu. Dalszy rozwój tych komórek - ich odwodnienie, końcowa hemoglobinizacja i przekształcenie w czerwone krwinki - odbywa się zgodnie z typem normoblastycznym, w przyspieszonym tempie.
Ze strony granulopoezy występuje wzmocniona regeneracja granulocytów, zwłaszcza eozynofili, wśród których następuje gwałtowne przesunięcie w lewo z pojawieniem się znacznej liczby eozynofilowych promielocytów i mielocytów. Przeciwnie, wśród neutrofili występuje przesunięcie w prawo z absolutną przewagą dojrzałych form. Najważniejszym jest zanik neutrofili polisegmento-jądrowych charakterystyczny dla niedokrwistości złośliwej. W tym samym okresie obserwuje się przywrócenie normalnej morfofizjologii olbrzymich komórek szpiku kostnego i normalny proces tworzenia płytek.
Kryzys retikulocytów występuje w 5-6 dniu.
Remisję hematologiczną określają następujące wskaźniki: 1) początek reakcji retikulocytowej; 2) normalizacja hematopoezy szpiku kostnego; 3) normalizacja krwi obwodowej; 4) przywrócenie normalnej zawartości witaminy B12 we krwi.
Reakcja retikulocytów, wyrażona graficznie jako krzywa, z kolei zależy od stopnia niedokrwistości (jest odwrotnie proporcjonalna do początkowej liczby czerwonych krwinek) i szybkości odpowiedzi szpiku kostnego. Im szybciej wzrasta krzywa, tym wolniejszy jest jej spadek, czasami przerywany przez drugi wzrost (szczególnie w przypadku nieregularnego leczenia).
Isaacs i Friedeman zaproponowali formułę, według której w każdym przypadku można obliczyć maksymalny procent retikulocytów oczekiwanych pod wpływem leczenia:
gdzie R jest oczekiwanym maksymalnym procentem retikulocytów; En to początkowa liczba czerwonych krwinek w milionach.
Przykład. Liczba czerwonych krwinek w dniu rozpoczęcia terapii wynosiła 2 500 000.
Bezpośredni wpływ terapii witaminą B12 w sensie uzupełniania krwi obwodowej nowo powstałymi krwinkami czerwonymi zaczyna się wpływać dopiero od 5-6 dnia po podaniu leku anty-anemicznego. Procent hemoglobiny wzrasta wolniej niż liczba erytrocytów, dlatego wskaźnik koloru na etapie remisji zwykle zmniejsza się i staje się mniejszy niż jeden (ryc. 44). Równolegle z zaprzestaniem erytropoezy megaloblastycznej i przywróceniem prawidłowego obrazu krwi, objawy zwiększonego zaniku erytrocytów zmniejszają się: żółtość powłok zanika, wątroba i śledziona zmniejszają się do normalnych rozmiarów, ilość pigmentów w surowicy, żółci, moczu i kale zmniejsza się.
Rys. 44. Dynamika parametrów krwi pod wpływem witaminy B12.
Remisja kliniczna wyraża się w zniknięciu wszystkich objawów patologicznych, w tym objawów anemicznych, dyspeptycznych, neurologicznych i ocznych. Wyjątkiem jest Achilia odporna na histaminę, która zwykle utrzymuje się podczas remisji.
Poprawa stanu ogólnego: wzrost siły, zanik biegunki, spadek temperatury - zwykle występuje przed zanikiem objawów niedokrwistości. Glossit jest eliminowany nieco wolniej. W rzadkich przypadkach dochodzi do powrotu wydzielania żołądkowego. Zjawiska nerwowe zmniejszają się do pewnego stopnia: zanikają parestezje, a nawet ataksja, przywracana jest głęboka wrażliwość, poprawia się stan umysłu. W ciężkich postaciach zjawiska nerwowe są mało odwracalne, co wiąże się ze zmianami zwyrodnieniowymi w tkance nerwowej. Skuteczność terapii witaminą B12 ma znany limit, po osiągnięciu którego wzrost ilościowych wskaźników krwi zatrzymuje się. Ze względu na szybszy wzrost liczby erytrocytów w porównaniu ze wzrostem hemoglobiny, wskaźnik koloru spada do 0,9–0,8, a czasami niżej, niedokrwistość staje się hipochromiczna. Wydaje się, że terapia witaminą B12, przyczyniająca się do maksymalnego wykorzystania żelaza do budowy hemoglobiny w krwinkach czerwonych, prowadzi do utraty jej rezerw w organizmie. Rozwojowi niedokrwistości hipochromicznej w tym okresie sprzyja także zmniejszona absorpcja żelaza w diecie z powodu achylii. Dlatego w tym okresie choroby wskazane jest przejście na leczenie preparatami żelaza - Ferrum hydrogenio reductum, 3 g dziennie (konieczne jest picie kwasu solnego) lub hemostimulina. Wskazaniem do podawania żelaza pacjentom z niedokrwistością złośliwą może być obniżenie stężenia żelaza w osoczu z podwyższonego (do 200–300%) w okresie zaostrzenia liczby do wartości podnormalnej podczas remisji. Wskaźnikiem korzystnego działania żelaza w tym okresie jest wzrost wykorzystania żelaza radioaktywnego (Fe 59) z 20–40% (przed leczeniem) do normy (po leczeniu witaminą B12).
O stosowaniu transfuzji krwi w niedokrwistości złośliwej w każdym przypadku decyduje się zgodnie ze świadectwem. Niekwestionowanym wskazaniem jest śpiączka złośliwa, która stanowi zagrożenie dla życia pacjenta z powodu wzrastającej hipoksemii.
Pomimo znakomitych osiągnięć w leczeniu niedokrwistości złośliwej, problem jej ostatecznego wyleczenia wciąż pozostaje nierozwiązany. Nawet w remisji z prawidłową liczbą krwinek możliwe jest wykrycie charakterystycznych zmian w erytrocytach (anizopocylocytoza, izolowane makrocyty) i przesunięcie neutrofili w prawo. Badanie soku żołądkowego ujawnia w większości przypadków trwałą Achilię. Zmiany w układzie nerwowym mogą postępować nawet przy braku anemii.
Wraz z zakończeniem wprowadzania witaminy B12 (w takiej czy innej formie), istnieje zagrożenie nawrotu choroby. Obserwacje kliniczne pokazują, że nawrót choroby zwykle występuje między 3 a 8 miesiącem po przerwaniu leczenia.
W rzadkich przypadkach choroba powraca po kilku latach. Tak więc u 60-letniego pacjenta, którego obserwowaliśmy, nawrót wystąpił tylko 7 (!) Lat od momentu całkowitego zatrzymania witaminy B12.
Leczenie podtrzymujące polega na przepisywaniu profilaktycznego (przeciw nawrotowemu) spożycia witaminy B12. Należy założyć, że codzienna potrzeba osoby w nim, zgodnie z obserwacjami różnych autorów, wynosi od 3 do 5. Na podstawie tych danych, aby zapobiec nawrotowi niedokrwistości złośliwej, zaleca się podawanie pacjentowi 2-3 razy w miesiącu, 100 lub co tydzień, 50 witamin B12 w postaci zastrzyków.
Jako terapię podtrzymującą w stanie całkowitej remisji klinicznej i hematologicznej oraz w celu zapobiegania nawrotom można również zalecić stosowanie leków doustnych - zapalenie śluzówki z lub bez czynnika wewnętrznego (patrz powyżej).
Zapobieganie. Zapobieganie zaostrzeniom niedokrwistości złośliwej sprowadza się do systematycznego podawania witaminy B12. Daty i dawki są ustalane indywidualnie (patrz wyżej).
Biorąc pod uwagę cechy wieku (zwykle pacjentów w podeszłym wieku), a także istniejący patologiczny substrat choroby - zanikowy nieżyt żołądka, uważany za stan przedrakowy, konieczne jest wykonywanie rozsądnej (nie nadmiernej!) Czujności onkologicznej dla każdego pacjenta z niedokrwistością złośliwą. Pacjenci z niedokrwistością złośliwą poddawani są obserwacji obserwacyjnej z obowiązkową kontrolą krwi i badaniem rentgenowskim przewodu pokarmowego co najmniej raz w roku (częściej, jeśli istnieją podejrzenia).