Grupa farmakologiczna - antagoniści receptora angiotensyny II (AT₁-podtyp)

Preparaty podgrup są wykluczone. Włącz

Opis

Antagoniści receptora angiotensyny II lub blokery AT₁-receptory - jedna z nowych grup leków przeciwnadciśnieniowych. Łączy on leki, które modulują funkcjonowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) poprzez interakcję z receptorami angiotensyny.

RAAS odgrywa ważną rolę w regulacji ciśnienia krwi, patogenezie nadciśnienia tętniczego i przewlekłej niewydolności serca (CHF), a także wielu innych chorób. Angiotensyny (z angio - naczyniowych i tensio - napięcie) - peptydy powstające w organizmie z angiotensynogenu, który jest glikoproteiną (alfa₂-globulina) osocza krwi, syntetyzowana w wątrobie. Pod wpływem reniny (enzymu powstającego w aparacie przeciwkomórkowym nerek) polipeptyd angiotensynogenu, który nie wykazuje aktywności presyjnej, ulega hydrolizie z wytworzeniem angiotensyny I, biologicznie nieaktywnego dekapeptydu, który łatwo ulega dalszym przekształceniom. Pod wpływem enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) utworzonego w płucach angiotensyna I jest przekształcana w oktapeptyd - angiotensynę II, która jest wysoce aktywnym endogennym związkiem presyjnym.

Angiotensyna II jest głównym peptydem efektorowym RAAS. Ma silne działanie zwężające naczynia, zwiększa okrągły punkt ogniskowy, powoduje gwałtowny wzrost ciśnienia krwi. Ponadto stymuluje wydzielanie aldosteronu, aw wysokich stężeniach zwiększa wydzielanie hormonu antydiuretycznego (zwiększone wchłanianie zwrotne sodu i wody, hiperwolemia) i powoduje aktywację układu współczulnego. Wszystkie te efekty przyczyniają się do rozwoju nadciśnienia.

Angiotensyna II jest szybko metabolizowana (okres półtrwania wynosi 12 minut) z udziałem aminopeptydazy A z tworzeniem angiotensyny III i dalej pod wpływem aminopeptydazy N-angiotensyny IV, która ma aktywność biologiczną. Angiotensyna III stymuluje produkcję aldosteronu przez nadnercza, wykazuje dodatnią aktywność inotropową. Uważa się, że angiotensyna IV bierze udział w regulacji hemostazy.

Wiadomo, że oprócz ogólnoustrojowego przepływu krwi RAAS, którego aktywacja prowadzi do krótkotrwałych efektów (w tym takich jak zwężenie naczyń, podwyższone ciśnienie krwi, wydzielanie aldosteronu), w różnych narządach i tkankach występują miejscowe (tkankowe) RAAS, w tym w sercu, nerkach, mózgu, naczyniach krwionośnych. Zwiększona aktywność tkanek RAAS powoduje długotrwałe działanie angiotensyny II, która manifestuje zmiany strukturalne i funkcjonalne w narządach docelowych i prowadzi do rozwoju takich procesów patologicznych, jak przerost mięśnia sercowego, zwłóknienie mięśni, miażdżycowe uszkodzenie naczyń, uszkodzenie nerek itp.

Obecnie wykazano, że u ludzi, oprócz zależnego od ACE szlaku przekształcania angiotensyny I w angiotensynę II, istnieją alternatywne sposoby - z udziałem chymaz, katepsyny G, toninu i innych proteaz serynowych. Chymazy lub proteazy podobne do chymotrypsyny są glikoproteinami o masie cząsteczkowej około 30 000. Chymazy mają wysoką specyficzność względem angiotensyny I. W różnych narządach i tkankach dominują albo zależne od ACE, albo alternatywne sposoby tworzenia angiotensyny II. Tak więc, sercowatą proteazę serynową, jej DNA i mRNA wykryto w ludzkiej tkance mięśnia sercowego. Jednocześnie największa ilość tego enzymu znajduje się w mięśniu sercowym lewej komory, gdzie szlak chymazy stanowi ponad 80%. Zależne od Chiamase tworzenie się angiotensyny II jest powszechne w śródmiąższu mięśnia sercowego, przydance i pożywce naczyniowej, podczas gdy zależne od ACE - w osoczu krwi.

Angiotensynę II można również tworzyć bezpośrednio z angiotensynogenu w reakcjach katalizowanych przez aktywator tkanek plazminogenu, tonin, katepsynę G itp.

Uważa się, że aktywacja alternatywnych szlaków tworzenia angiotensyny II odgrywa dużą rolę w procesach przebudowy układu sercowo-naczyniowego.

Fizjologiczne efekty angiotensyny II, podobnie jak innych aktywnych biologicznie angiotensyn, są realizowane na poziomie komórkowym przez specyficzne receptory angiotensyny.

Do tej pory ustalono istnienie kilku podtypów receptorów angiotensyny: АТ₁, AT₂, AT₃ i AT₄ i inni

U ludzi dwa podtypy związanych z błoną, sprzężonych z białkiem G receptorów angiotensyny II - podtypy AT - zostały zidentyfikowane i najpełniej zbadane.₁ i AT₂.

AT₁-receptory są zlokalizowane w różnych narządach i tkankach, głównie w mięśniach gładkich naczyń krwionośnych, serca, wątroby, kory nadnerczy, nerek, płuc, w niektórych obszarach mózgu.

Większość fizjologicznych skutków angiotensyny II, w tym działania niepożądane, jest zależna od przeciwciał.₁-receptory:

- zwężenie naczyń tętniczych, w tym zwężenie naczyń nerkowych kłębuszków nerkowych (zwłaszcza tych wychodzących), wzrost ciśnienia hydraulicznego w kłębuszkach nerkowych,

- zwiększona reabsorpcja sodu w proksymalnych kanalikach nerkowych,

- wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy,

- wydzielanie wazopresyny, endoteliny-1,

- zwiększone uwalnianie noradrenaliny z sympatycznych zakończeń nerwowych, aktywacja układu współczulno-nadnerczowego,

- proliferacja komórek mięśni gładkich naczyń, rozrost warstwy wewnętrznej, przerost kardiomiocytów, stymulacja procesów przebudowy naczyń i serca.

W nadciśnieniu tętniczym na tle nadmiernej aktywacji RAAS pośredniczy AT₁-receptory, działanie angiotensyny II bezpośrednio lub pośrednio przyczynia się do wzrostu ciśnienia krwi. Ponadto stymulacji tych receptorów towarzyszy szkodliwy wpływ angiotensyny II na układ sercowo-naczyniowy, w tym rozwój przerostu mięśnia sercowego, pogrubienie ściany tętnicy itp.

Wpływ angiotensyny II za pośrednictwem przeciwciał₂-receptory zostały odkryte dopiero w ostatnich latach.

Duża liczba AT₂-receptory występujące w tkankach płodu (w tym w mózgu). W okresie poporodowym kwota AT₂-receptory w ludzkich tkankach są zmniejszone. Badania eksperymentalne, w szczególności na myszach, w których gen kodujący AT został zakłócony₂-receptory sugerują swój udział w procesach wzrostu i dojrzewania, w tym proliferację i różnicowanie komórek, rozwój tkanek embrionalnych i tworzenie zachowań eksploracyjnych.

AT₂-receptory znajdują się w sercu, naczyniach krwionośnych, nadnerczach, nerkach, niektórych obszarach mózgu, narządach rozrodczych, w tym w macicy, pęcherzyki jajnikowe, a także w ranach skóry. Pokazano, że liczba AT₂-receptory mogą zwiększać się z uszkodzeniem tkanki (w tym naczyń krwionośnych), zawałem mięśnia sercowego, niewydolnością serca. Uważa się, że receptory te mogą uczestniczyć w procesach regeneracji tkanek i programowanej śmierci komórki (apoptoza).

Ostatnie badania wykazały, że wpływ angiotensyny II na układ sercowo-naczyniowy za pośrednictwem AT₂-receptory, efekt przeciwny wywołany wzbudzeniem at₁-receptory i są stosunkowo łagodne. Stymulacja AT₂-receptorom towarzyszy rozszerzenie naczyń, hamowanie wzrostu komórek, w tym tłumienie proliferacji komórek (komórki śródbłonka i mięśni gładkich ściany naczyniowej, fibroblastów itp.), hamowanie przerostu kardiomiocytów.

Fizjologiczna rola receptorów angiotensyny II drugiego typu (AT₂) u ludzi i ich związek z homeostazą sercowo-naczyniową nie jest obecnie w pełni zrozumiały.

Zsyntetyzowano wysoce selektywnych antagonistów AT₂-receptory (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), które są stosowane w badaniach eksperymentalnych RAAS.

Inne receptory angiotensyny i ich rola u ludzi i zwierząt są słabo poznane.

Podtypy AT izolowano z hodowli komórek mezangium szczura₁-receptory - AT_1a i AT_1b, różniące się powinowactwa do agonistów peptydowych angiotensyny II (u ludzi, tych podtypów nie znaleziono). AT wyizolowano z łożyska szczura._1s-podtyp receptora, którego fizjologiczna rola nie jest jeszcze jasna.

AT₃-receptory o powinowactwie do angiotensyny II znajdują się na błonach neuronów, ich funkcja jest nieznana. AT₄-receptory na komórkach śródbłonka. Angiotensyna IV, oddziałując z tymi receptorami, stymuluje uwalnianie inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1 z śródbłonka. AT₄-receptory znaleziono także na błonach neuronalnych, w tym w podwzgórzu, prawdopodobnie w mózgu, pośredniczą w funkcjach poznawczych. Zwrotnik do AT₄-Oprócz angiotensyny IV, angiotensyna III ma również receptory.

Długoterminowe badania nad RAAS nie tylko ujawniły znaczenie tego systemu w regulacji homeostazy, w rozwoju patologii sercowo-naczyniowej, oraz wpływ na funkcje narządów docelowych, wśród których najważniejsze są serce, naczynia krwionośne, nerki i mózg, ale także doprowadziły do ​​powstania leków, celowo działając na poszczególnych ogniwach RAAS.

Podstawą naukową tworzenia leków działających poprzez blokowanie receptorów angiotensyny było badanie inhibitorów angiotensyny II. Badania eksperymentalne wykazują, że antagoniści angiotensyny II, zdolni do blokowania jej powstawania lub działania, a tym samym zmniejszania aktywności RAAS, są inhibitorami tworzenia angiotensyny, inhibitorami syntezy reniny, tworzeniem ACE lub inhibitorami aktywności, przeciwciałami, antagonistami receptora angiotensyny, w tym syntetycznymi związkami niepeptydowymi, specyficzne przeciwciała blokujące₁-receptory itp.

Pierwszym blokerem receptorów angiotensyny II, wprowadzonym do praktyki terapeutycznej w 1971 r., Był saralazyna, związek peptydowy o podobnej strukturze do angiotensyny II. Saralazin blokował presyjne działanie angiotensyny II i obniżał napięcie naczyń obwodowych, zmniejszał poziom aldosteronu w osoczu, obniżał ciśnienie krwi. Jednak w połowie lat 70-tych. doświadczenie z saralaziną wykazało, że ma on właściwości częściowego agonisty, aw niektórych przypadkach daje słabo przewidywalny efekt (w postaci nadmiernego niedociśnienia lub nadciśnienia). Jednocześnie dobry efekt hipotensyjny ujawnił się w stanach związanych z wysokim poziomem reniny, podczas gdy na tle niskiego poziomu angiotensyny II lub szybkiego wstrzyknięcia ciśnienie krwi wzrosło. Ze względu na obecność właściwości agonistycznych, jak również ze względu na złożoność syntezy i potrzebę podawania pozajelitowego, Saralazine nie otrzymała szerokiego praktycznego zastosowania.

Na początku lat 90. zsyntetyzowano pierwszego niepeptydowego antagonistę AT.₁-receptor, skuteczny po podaniu doustnym - losartan, który otrzymał praktyczne zastosowanie jako środek przeciwnadciśnieniowy.

Obecnie stosuje się kilka syntetycznych, niepeptydowych przeciwciał selektywnych lub przechodzi próby kliniczne w światowej praktyce medycznej.₁-blokery - walsartan, irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, medoksomil olmesartanu, medoksomil azylsartanu, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan i tazosartan nie są jeszcze zarejestrowane w Rosji).

Istnieje kilka klasyfikacji antagonistów receptora angiotensyny II: przez strukturę chemiczną, cechy farmakokinetyczne, mechanizm wiązania receptora itp.

Zgodnie ze strukturą chemiczną blokerów niepeptydowych AT₁-receptory można podzielić na 3 główne grupy:

- pochodne bifenylotetrazolu: losartan, irbesartan, kandesartan, walsartan, tazosartan;

- związki bifenylowe netrazolowe - telmisartan;

- Nie-bifenylowe związki nettrazolu - eprosartan.

Według obecności aktywności farmakologicznej, blokery AT₁-receptory są podzielone na aktywne postacie dawkowania i proleki. Tak więc walsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan, same wykazują aktywność farmakologiczną, podczas gdy cyleksetyl kandesartanu staje się aktywny dopiero po przemianach metabolicznych w wątrobie.

Ponadto AT₁-blokery różnią się w zależności od obecności lub nieobecności aktywnych metabolitów. Aktywne metabolity są dostępne w losartanie i tazosartanie. Na przykład aktywny metabolit losartanu - EXP-3174 ma silniejszy i bardziej trwały efekt niż losartan (przez aktywność farmakologiczną, EXP-3174 przekracza losartan 10–40 razy).

Według mechanizmu wiązania receptorów, blokery AT₁-receptory (jak również ich aktywne metabolity) dzielą się na konkurencyjnych i niekonkurencyjnych antagonistów angiotensyny II. Tak więc losartan i eprosartan są odwracalnie związane z AT.₁-receptory i są konkurencyjnymi antagonistami (tj., w pewnych warunkach, na przykład, ze zwiększonymi poziomami angiotensyny II w odpowiedzi na spadek BCC, mogą być wypierane z miejsc wiązania), podczas gdy walsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan i aktywny metabolit losartanu EXP -3174 działają jako antagoniści niekonkurencyjni i wiążą się z receptorami nieodwracalnie.

Działanie farmakologiczne tej grupy leków wynika z eliminacji wpływu angiotensyny II na układ sercowo-naczyniowy. vazopressorny.

Uważa się, że działanie przeciwnadciśnieniowe i inne działania farmakologiczne antagonistów receptora angiotensyny II są realizowane na kilka sposobów (jeden bezpośredni i kilka pośredniczony).

Główny mechanizm działania leków z tej grupy wiąże się z blokadą AT₁-receptory. Wszystkie z nich są wysoce selektywnymi antagonistami AT₁-receptory. Pokazano, że ich powinowactwo do AT₁- przewyższa AT₂-tysiące razy dla receptorów: dla losartanu i eprosartanu ponad 1000 razy, telmisartan - ponad 3 tysiące, irbesartan - 8,5 tysięcy, aktywny metabolit losartanu EXP - 3174 i kandesartan - 12 tysięcy, olmesartan - 12, 5 tysięcy, walsartan - 20 tysięcy razy.

Blokada AT₁-receptory zapobiegają rozwojowi wpływu angiotensyny II za pośrednictwem tych receptorów, co zapobiega niekorzystnemu wpływowi angiotensyny II na napięcie naczyniowe i towarzyszy jej obniżenie podwyższonego ciśnienia krwi. Długotrwałe stosowanie tych leków prowadzi do osłabienia proliferacyjnych skutków angiotensyny II w stosunku do komórek mięśni gładkich naczyń, komórek mezangialnych, fibroblastów, zmniejszenia przerostu kardiomiocytów itp.

Wiadomo, że AT₁-receptory aparatu przykłębuszkowego nerek biorą udział w regulacji uwalniania reniny (zgodnie z zasadą ujemnego sprzężenia zwrotnego). Blokada AT₁-receptor powoduje kompensacyjny wzrost aktywności reniny, zwiększone wytwarzanie angiotensyny I, angiotensyny II itd.

W warunkach wysokiej zawartości angiotensyny II na tle blokady AT₁-receptory wykazują właściwości ochronne tego peptydu, realizowane przez stymulację AT₂-receptory i wyrażane w rozszerzeniu naczyń, spowalnianiu procesów proliferacyjnych itp.

Ponadto, na tle zwiększonego poziomu angiotensyn I i II, powstaje angiotensyna (1-7). Angiotensyna (1–7) powstaje z angiotensyny I pod działaniem obojętnej endopeptydazy i z angiotensyny II pod działaniem endopeptydazy prolilowej i jest kolejnym peptydem efektorowym RAAS, który ma działanie rozszerzające naczynia i natriuretyczne. Skutki angiotensyny (1-7) są mediowane przez tak zwane, jeszcze nie zidentyfikowane AT_x receptory.

Ostatnie badania nad dysfunkcją śródbłonka w nadciśnieniu tętniczym sugerują, że wpływ na układ sercowo-naczyniowy blokerów receptora angiotensyny może być również związany z modulacją śródbłonka i wpływem na wytwarzanie tlenku azotu (NO). Uzyskane dane eksperymentalne i wyniki poszczególnych badań klinicznych są raczej sprzeczne. Być może na tle blokady AT₁-receptory, zwiększa zależną od śródbłonka syntezę i uwalnianie tlenku azotu, co przyczynia się do rozszerzenia naczyń, zmniejsza agregację płytek i zmniejsza proliferację komórek.

Tak więc specyficzna blokada AT₁-receptor pozwala zapewnić wyraźne działanie przeciwnadciśnieniowe i organoochronne. Przeciw blokadzie AT₁-receptory są hamowane przez niekorzystny wpływ angiotensyny II (i angiotensyny III, która ma powinowactwo do receptorów angiotensyny II) na układ sercowo-naczyniowy i przypuszczalnie przejawia się jej działanie ochronne (stymulując AT₂-receptory), a także rozwija działanie angiotensyny (1-7) przez stymulowanie AT_x-receptory. Wszystkie te efekty przyczyniają się do rozszerzenia naczyń i osłabienia proliferacyjnego działania angiotensyny II w stosunku do komórek naczyniowych i serca.

Antagoniści AT₁-receptory mogą przenikać przez barierę krew-mózg i hamować aktywność procesów mediatora w współczulnym układzie nerwowym. Blokowanie presynaptycznego AT₁-receptory neuronów współczulnych w ośrodkowym układzie nerwowym, hamują uwalnianie noradrenaliny i zmniejszają pobudzenie receptorów adrenergicznych mięśni gładkich naczyń, co prowadzi do rozszerzenia naczyń. Badania eksperymentalne pokazują, że ten dodatkowy mechanizm działania rozszerzającego naczynia jest bardziej charakterystyczny dla eprosartanu. Dane dotyczące wpływu losartanu, irbesartanu, walsartanu i innych na współczulny układ nerwowy (który występował w dawkach przekraczających dawki terapeutyczne) są bardzo sprzeczne.

Wszystkie blokery receptora AT₁ działanie stopniowe, działanie przeciwnadciśnieniowe rozwija się płynnie, w ciągu kilku godzin po podaniu pojedynczej dawki i trwa do 24 h. Przy regularnym stosowaniu, wyraźny efekt terapeutyczny jest zwykle osiągany w ciągu 2-4 tygodni (do 6 tygodni) leczenia.

Właściwości farmakokinetyczne tej grupy leków sprawiają, że ich stosowanie jest wygodne dla pacjentów. Leki te można przyjmować niezależnie od posiłku. Pojedyncza dawka jest wystarczająca, aby zapewnić dobre działanie przeciwnadciśnieniowe w ciągu dnia. Są one równie skuteczne u pacjentów różnej płci i wieku, w tym u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Badania kliniczne wykazują, że wszystkie blokery receptora angiotensyny mają wysokie działanie przeciwnadciśnieniowe i wyraźne działanie ochronne narządów, dobrą tolerancję. Umożliwia to ich stosowanie, wraz z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, do leczenia pacjentów z patologią sercowo-naczyniową.

Głównym wskazaniem do klinicznego stosowania blokerów receptora angiotensyny II jest leczenie nadciśnienia tętniczego o różnym nasileniu. Monoterapia jest możliwa (z łagodnym nadciśnieniem tętniczym) lub w połączeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi (o umiarkowanych i ciężkich postaciach).

Obecnie, zgodnie z zaleceniami WHO / MOG (International Society for Hypertension), preferowane jest leczenie skojarzone. Najbardziej racjonalnym rozwiązaniem dla antagonistów receptora angiotensyny II jest ich połączenie z diuretykami tiazydowymi. Dodanie diuretyku w małych dawkach (na przykład 12,5 mg hydrochlorotiazydu) poprawia skuteczność terapii, co potwierdzają wyniki randomizowanych badań wieloośrodkowych. Utworzono preparaty, które zawierają kombinację - Gizaar (losartan + hydrochlorotiazyd), Ko Diovan (walsartan + hydrochlorotiazyd) Koaprovel (Irbesartanu + hydrochlorotiazyd), Atacand Plus (kandesartanu + hydrochlorotiazyd) Mikardis Plus (telmisartan + hydrochlorotiazyd), etc..

Liczne badania wieloośrodkowe (ELITE, ELITE II, Val-HeFT itp.) Wykazały skuteczność stosowania niektórych antagonistów AT.₁-receptory dla CHF. Wyniki tych badań są niejednoznaczne, ale ogólnie wskazują na wysoką skuteczność i lepszą tolerancję (w porównaniu z inhibitorami ACE).

Wyniki badań eksperymentalnych i klinicznych wskazują, że blokery receptora AT₁-podtypy nie tylko zapobiegają procesom przebudowy układu sercowo-naczyniowego, ale także powodują odwrotny rozwój przerostu lewej komory (LVH). W szczególności wykazano, że w przypadku długotrwałego leczenia losartanem pacjenci wykazywali tendencję do zmniejszania wielkości lewej komory w skurczu i rozkurczu, co zwiększało kurczliwość mięśnia sercowego. Zaobserwowano regresję LVH w przypadku długotrwałego stosowania walsartanu i eprosartanu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Niektóre blokery receptorów podtypu AT₁ Stwierdzono zdolność do poprawy czynności nerek, w tym z nefropatią cukrzycową, a także wskaźnikami centralnej hemodynamiki w CHF. Jak dotąd, obserwacje kliniczne dotyczące wpływu tych czynników na narządy docelowe są nieliczne, ale badania w tej dziedzinie nadal trwają.

Przeciwwskazania do stosowania blokerów angiotensyny AT₁-receptory to nadwrażliwość indywidualna, ciąża, karmienie piersią.

Dane uzyskane w doświadczeniach na zwierzętach wskazują, że środki, które mają bezpośredni wpływ na RAAS, mogą powodować uszkodzenie płodu, śmierć płodu i noworodka. Szczególnie niebezpieczny jest wpływ na płód w trymestrze ciąży II i III, ponieważ możliwy rozwój niedociśnienia, hipoplazji czaszki, bezmoczu, niewydolności nerek i śmierci płodu. Bezpośrednie wskazania do rozwoju takich defektów podczas przyjmowania blokerów AT₁-receptory są nieobecne, jednak środki tej grupy nie powinny być stosowane w okresie ciąży, a gdy ciąża zostanie wykryta podczas leczenia, należy je przerwać.

Brak informacji o zdolności blokerów AT₁-receptory wchodzą do mleka kobiecego. Jednak w doświadczeniach na zwierzętach ustalono, że przenikają one do mleka szczurów w okresie laktacji (w mleku szczurów występują znaczące stężenia nie tylko samych substancji, ale także ich aktywnych metabolitów). W związku z tym blokery AT₁-Receptory nie są stosowane u kobiet karmiących piersią i jeśli to konieczne, terapia dla matki przestaje karmić piersią.

Należy powstrzymać się od stosowania tych leków w praktyce pediatrycznej, ponieważ nie określono bezpieczeństwa i skuteczności ich stosowania u dzieci.

Do terapii antagonistami AT₁ Receptory angiotensyny mają szereg ograniczeń. Należy zachować ostrożność u pacjentów z obniżonym BCC i (lub) hiponatremią (z leczeniem moczopędnym, ograniczeniem spożycia soli z dietą, biegunką, wymiotami), a także u pacjentów poddawanych hemodializie, ponieważ możliwy rozwój objawowego niedociśnienia. Ocena stosunku ryzyka do korzyści jest konieczna u pacjentów z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym spowodowanym obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicy nerkowej pojedynczej nerki, ponieważ nadmierne hamowanie RAAS w tych przypadkach zwiększa ryzyko ciężkiego niedociśnienia i niewydolności nerek. Należy zachować ostrożność w przypadku zwężenia zastawki aortalnej lub mitralnej, obturacyjnej kardiomiopatii przerostowej. Na tle zaburzeń czynności nerek konieczne jest monitorowanie stężenia potasu i kreatyniny w surowicy. Nie zalecane dla pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem, ponieważ w tym przypadku leki tłumiące RAAS są nieskuteczne. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężką chorobą wątroby (na przykład w marskości).

Działania niepożądane związane ze stosowaniem antagonistów receptora angiotensyny II, o których dotąd informowano, są zwykle słabo wyrażone, przemijające i rzadko stanowią podstawę do przerwania leczenia. Łączna częstość występowania działań niepożądanych jest porównywalna z placebo, co potwierdzają wyniki badań kontrolowanych placebo. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są bóle głowy, zawroty głowy, ogólne osłabienie itp. Antagoniści receptora angiotensyny nie wpływają bezpośrednio na metabolizm bradykininy, substancji P, innych peptydów, a zatem nie powodują suchego kaszlu, często pojawiającego się w leczeniu inhibitorów ACE.

Podczas przyjmowania leków z tej grupy nie ma wpływu hipotensji pierwszej dawki, która występuje podczas przyjmowania inhibitorów ACE, a nagłemu anulowaniu nie towarzyszy rozwój nadciśnienia rykoszetowego.

Wyniki wieloośrodkowych badań kontrolowanych placebo wykazują wysoką skuteczność i dobrą tolerancję antagonistów AT.₁-receptory angiotensyny II. Jednakże, podczas gdy ich użycie jest ograniczone przez brak danych na temat długoterminowych skutków aplikacji. Według ekspertów WHO / MOG, ich zastosowanie w leczeniu nadciśnienia tętniczego jest wskazane w przypadku nietolerancji inhibitorów ACE, w szczególności, jeśli wskazany jest kaszel w wywiadzie, spowodowany przez inhibitory ACE.

Obecnie trwają liczne badania kliniczne, w tym i wieloośrodkowe, poświęcone badaniu skuteczności i bezpieczeństwa stosowania antagonistów receptora angiotensyny II, ich wpływu na śmiertelność, czas trwania i jakość życia pacjentów oraz w porównaniu z lekami przeciwnadciśnieniowymi i innymi lekami w leczeniu nadciśnienia, przewlekłej niewydolności serca, miażdżycy itp.

Antagoniści receptora angiotensyny II. Sposoby edukacji i receptory. Główne efekty. Wskazania, przeciwwskazania i działania niepożądane. Lista leków.

W 1998 r. Minęło 100 lat od odkrycia reniny przez szwedzkiego fizjologa R. Tigerstedta. Prawie 50 lat później, w 1934 r., Goldblatt i współautorzy po raz pierwszy pokazali kluczową rolę tego hormonu w regulowaniu poziomu ciśnienia krwi w modelu nadciśnienia zależnego od reniny. Synteza angiotensyny II przez Browna-Menendeza (1939) i Page (1940) była kolejnym krokiem w kierunku oceny fizjologicznej roli nowego układu renina-angiotensyna. Opracowanie pierwszych inhibitorów układu renina-angiotensyna w latach 70. (teplotida, saralazina, a następnie kaptopryl, enalapryl itp.) Po raz pierwszy umożliwiło wpływ na funkcje tego układu. Kolejnym wydarzeniem było stworzenie związków selektywnie blokujących receptory angiotensyny II. Ich selektywna blokada jest zasadniczo nowym podejściem do eliminowania negatywnych skutków aktywacji układu renina-angiotensyna. Stworzenie tych leków otworzyło nowe perspektywy w leczeniu nadciśnienia, niewydolności serca i nefropatii cukrzycowej.

Sposoby tworzenia angiotensyny II

Zgodnie z klasycznymi koncepcjami główny hormon efektorowy układu renina-angiotensyna, angiotensyna II, powstaje w krążeniu ogólnoustrojowym w wyniku kaskady reakcji biochemicznych. W 1954 roku L. Skeggs i grupa specjalistów z Cleveland odkryli, że angiotensyna jest obecna w krwi krążącej w dwóch postaciach: w postaci dekapeptydu i oktapeptydu, znanego później jako angiotensyna I i angiotensyna II.

Angiotensyna I powstaje w wyniku rozszczepienia przez angiotensynogen wytwarzany przez komórki wątroby. Reakcję prowadzi się pod działaniem reniny. W przyszłości ten nieaktywny dekaptyd jest narażony na ACE, aw procesie przemiany chemicznej przekształca się w aktywny oktapeptyd angiotensynę II, który jest silnym czynnikiem zwężającym naczynia.

Oprócz angiotensyny II, fizjologiczne działanie układu renina-angiotensyna prowadzi się za pomocą kilku innych substancji biologicznie czynnych. Najważniejszą z nich jest angiotensyna (1-7), która powstaje głównie z angiotensyny I, a także (w mniejszym stopniu) z angiotensyny II. Heptapeptyd (1-7) ma działanie rozszerzające naczynia i antyproliferacyjne. W wydzielaniu aldosteronu, w przeciwieństwie do angiotensyny II, nie działa.

Pod wpływem proteaz z angiotensyny II powstaje kilka bardziej aktywnych metabolitów - angiotensyna III lub angiotensyna (2-8) i angiotensyna IV lub angiotensyna (3-8). Z procesami związanymi z angiotensyną III, które przyczyniają się do wzrostu ciśnienia krwi, stymulacji receptorów angiotensyny i tworzenia aldosteronu.

Badania ostatnich dwóch dziesięcioleci wykazały, że angiotensyna II powstaje nie tylko w krążeniu ogólnoustrojowym, ale także w różnych tkankach, w których wykryto wszystkie składniki układu renina - angiotensyna (angiotensynogen, renina, ACE, receptory angiotensyny), a także ekspresja reniny i angiotensyny II. Znaczenie układu tkankowego wynika z jego wiodącej roli w patogenetycznych mechanizmach powstawania chorób układu sercowo-naczyniowego na poziomie narządów.

Zgodnie z koncepcją dwuskładnikowego układu renina-angiotensyna powiązanie systemowe ma wiodącą rolę w jego krótkoterminowych efektach fizjologicznych. Jednostka tkankowa układu renina-angiotensyna zapewnia długotrwały wpływ na funkcję i strukturę narządów. Zwężenie naczyń i uwalnianie aldosteronu w odpowiedzi na stymulację angiotensyny to natychmiastowe reakcje, które występują w ciągu kilku sekund, zgodnie z ich fizjologiczną rolą, która polega na wspomaganiu krążenia krwi po utracie krwi, odwodnieniu lub zmianach ortostatycznych. Inne efekty - przerost mięśnia sercowego, niewydolność serca - rozwijają się przez długi okres. W patogenezie przewlekłych chorób układu sercowo-naczyniowego, powolne reakcje na poziomie tkankowym są ważniejsze niż szybkie reakcje przez układowe połączenie układu renina-angiotensyna.

Oprócz zależnej od ACE przemiany angiotensyny I w angiotensynę II, ustalono alternatywne sposoby jej powstawania. Stwierdzono, że akumulacja angiotensyny II trwa nadal, pomimo niemal całkowitej blokady ACE za pomocą jej enalaprylu. Później stwierdzono, że na poziomie jednostki tkanki układu renina-angiotensyna, powstawanie angiotensyny II zachodzi bez udziału ACE. Konwersję angiotensyny I do angiotensyny II przeprowadza się z udziałem innych enzymów - toniny, chymazy i katepsyny. Te specyficzne proteinazy mogą nie tylko przekształcać angiotensynę I w angiotensynę II, ale także rozszczepiać angiotensynę II bezpośrednio z angiotensyny bez udziału reniny. W narządach i tkankach wiodącym miejscem są szlaki powstawania angiotensyny II niezależne od ACE. Tak więc w ludzkim mięśniu sercowym około 80% z niego powstaje bez udziału ACE.

W nerkach zawartość angiotensyny II jest dwukrotnie wyższa niż zawartość substratu angiotensyny I, co wskazuje na występowanie alternatywnego tworzenia angiotensyny II bezpośrednio w tkankach narządu.

Receptory angiotensyny II

Głównymi efektami angiotensyny II są jej interakcje ze specyficznymi receptorami komórkowymi. Obecnie zidentyfikowano kilka typów i podtypów receptorów angiotensyny: AT1, AT2, AT3 i AT4. U ludzi występują tylko receptory AT1, i AT2. Pierwszy typ receptorów jest podzielony na dwa podtypy - AT1A i AT1B. Wcześniej uważano, że podtypy AT1A i AT2B istnieją tylko u zwierząt, ale obecnie zostały zidentyfikowane u ludzi. Funkcje tych izoform nie są całkowicie jasne. Receptory AT1A przeważają w komórkach mięśni gładkich naczyń, sercu, płucach, jajnikach i podwzgórzu. Przewaga receptorów AT1A w mięśniach gładkich naczyń wskazuje na ich rolę w procesach zwężania naczyń. Ze względu na to, że receptory AT1B są powszechne w nadnerczach, macicy, przednim płacie przysadki, można założyć, że biorą udział w procesach regulacji hormonalnej. Obecność AT1C jest podtypem receptora dla gryzoni, ale ich dokładna lokalizacja nie została ustalona.

Wiadomo, że wszystkie działania sercowo-naczyniowe, a także pozakardiologiczne działania angiotensyny II są mediowane głównie przez receptory AT1.

Są one obecne w tkankach serca, wątroby, mózgu, nerek, nadnerczy, macicy, komórkach śródbłonka i mięśni gładkich, fibroblastach, makrofagach, obwodowych nerwach współczulnych w układzie przewodzenia serca.

O receptorach AT2 wiadomo znacznie mniej niż o receptorach typu AT1. Receptor AT2 został po raz pierwszy sklonowany w 1993 r., Ustalono jego lokalizację na chromosomie X. W dorosłym organizmie receptory AT2 są reprezentowane w wysokich stężeniach w rdzeniu nadnerczy, w macicy i jajnikach, a także w śródbłonku naczyniowym, sercu i różnych obszarach mózgu. Receptory AT2 są znacznie szersze w tkankach embrionalnych niż u dorosłych i dominują w nich. Krótko po urodzeniu receptor AT2 jest „wyłączany” i aktywowany w pewnych stanach patologicznych, takich jak niedokrwienie mięśnia sercowego, niewydolność serca i uszkodzenie naczyń. Fakt, że receptory AT2 są najszerzej reprezentowane w tkankach płodowych, a ich stężenie gwałtownie spada w pierwszych tygodniach po urodzeniu, wskazuje na ich rolę w procesach związanych ze wzrostem, różnicowaniem i rozwojem komórek.

Uważa się, że receptory AT2 pośredniczą w apoptozie - programowanej śmierci komórki, która jest naturalną konsekwencją procesów jej różnicowania i rozwoju. Dzięki temu stymulacja receptorów AT2 ma działanie antyproliferacyjne.

Receptory AT2 są uważane za fizjologiczną przeciwwagę dla receptorów AT1. Oczywiście kontrolują one nadmierny wzrost za pośrednictwem receptorów AT1 lub innych czynników wzrostu, a także równoważą efekt zwężania naczyń poprzez stymulację receptorów AT1.

Uważa się, że głównym mechanizmem rozszerzenia naczyń podczas stymulacji receptorów AT2 jest tworzenie się tlenku azotu (NO), śródbłonka naczyniowego.

Wpływ angiotensyny II

Serce

Wpływ angiotensyny II na serce jest realizowany zarówno bezpośrednio, jak i pośrednio - poprzez wzrost aktywności współczulnej i stężenia aldosteronu we krwi, zwiększenie obciążenia następczego z powodu zwężenia naczyń. Bezpośrednie działanie angiotensyny II na serce polega na działaniu inotropowym, a także na wzroście kardiomiocytów i fibroblastów, co przyczynia się do przerostu mięśnia sercowego.

Angiotensyna II bierze udział w postępie niewydolności serca, powodując takie niekorzystne skutki, jak wzrost przed i po obciążeniu mięśnia sercowego w wyniku zwężenia żylnego i zwężenia tętniczek, a następnie wzrost żylnego powrotu krwi do serca i wzrost ogólnoustrojowego oporu naczyniowego; zależne od aldosteronu zatrzymanie płynu w organizmie, prowadzące do zwiększenia objętości krwi krążącej; aktywacja układu współczulno-nadnerczowego i stymulacja procesów proliferacji i fibroelastozy w mięśniu sercowym.

Naczynia

Angiotensyna II, oddziałując z receptorami naczyniowymi AT, ma działanie zwężające naczynia, prowadzące do wzrostu ciśnienia krwi.

Przerost i hiperplazja komórek mięśni gładkich, nadmierna produkcja kolagenu przez ścianę naczyń, stymulacja syntezy endoteliny, jak również inaktywacja zwiotczenia naczyń spowodowanego przez NO również przyczynia się do wzrostu OPSS.

Działanie angiotensyny II zwężające naczynia jest różne w różnych częściach łożyska naczyniowego. Najbardziej wyraźne zwężenie naczyń ze względu na wpływ na przeciwciała, receptory obserwuje się w naczyniach otrzewnej, nerek i skóry. Mniej znaczący efekt zwężania naczyń objawia się w naczyniach mózgu, płuc, serca i mięśni szkieletowych.

Nerka

Nerkowe działanie angiotensyny II odgrywa znaczącą rolę w regulacji poziomu ciśnienia krwi. Aktywacja receptora AT1 nerki przyczynia się do zatrzymywania sodu, aw konsekwencji płynu w organizmie. Proces ten realizowany jest poprzez zwiększenie syntezy aldosteronu i bezpośrednie działanie angiotensyny II na proksymalną część zstępującej kanaliki nefronu.

Naczynia nerkowe, zwłaszcza tętniczki odprowadzające, są niezwykle wrażliwe na angiotensynę II. Poprzez zwiększenie oporności doprowadzających naczyń nerkowych angiotensyna II powoduje zmniejszenie przepływu osocza nerkowego i zmniejszenie szybkości przesączania kłębuszkowego, a zwężenie tętniczek odprowadzających przyczynia się do wzrostu ciśnienia kłębuszkowego i pojawienia się białkomoczu.

Lokalne tworzenie się angiotensyny II ma decydujący wpływ na regulację czynności nerek. Wpływa bezpośrednio na kanaliki nerkowe, zwiększając wchłanianie zwrotne Na +, przyczynia się do zmniejszenia liczby komórek mezangialnych, co zmniejsza całkowitą powierzchnię kłębuszków nerkowych.

Układ nerwowy

Skutki działania angiotensyny II na ośrodkowy układ nerwowy przejawiają się w reakcjach centralnych i obwodowych. Wpływ angiotensyny na struktury centralne powoduje wzrost ciśnienia krwi, stymuluje uwalnianie wazopresyny i hormonu adrenokortykotropowego. Aktywacja receptorów angiotensyny w obwodowym układzie nerwowym prowadzi do zwiększonej neurotransmisji współczulnej i hamowania wychwytu zwrotnego norepinefryny w zakończeniach nerwowych.

Innymi istotnymi efektami angiotensyny II są stymulacja syntezy i uwalniania aldosteronu w strefie kłębuszkowej nadnerczy, udział w procesach zapalnych, miażdżycy i regeneracji. Wszystkie te reakcje odgrywają ważną rolę w patogenezie chorób układu sercowo-naczyniowego.

Leki blokujące receptor angiotensyny II

Próby uzyskania blokady układu renina-angiotensyna na poziomie receptora trwają długo. W 1972 r. Zsyntetyzowano peptydowego antagonistę angiotensyny II Saralazynę, ale nie znalazła ona zastosowania terapeutycznego ze względu na krótki okres półtrwania, częściową aktywność agonistyczną i potrzebę podawania dożylnego. Podstawą stworzenia pierwszego niepeptydowego blokera receptora angiotensyny było badanie japońskich naukowców, którzy w 1982 r. Uzyskali dane dotyczące zdolności pochodnych imidazolu do blokowania receptorów AT1. W 1988 r. Grupa naukowców pod przewodnictwem R. Timmermansa zsyntetyzowała niepeptydowego antagonistę losartanu angiotensyny II, który stał się prototypem nowej grupy leków przeciwnadciśnieniowych. Używany w klinice od 1994 roku

Później zsyntetyzowano szereg blokerów receptora AT1, ale obecnie tylko kilka leków znalazło zastosowanie kliniczne. Różnią się one biodostępnością, poziomem wchłaniania, dystrybucją w tkankach, szybkością eliminacji, obecnością lub nieobecnością aktywnych metabolitów.

Główne efekty blokerów receptora AT1

Działanie antagonistów angiotensyny II wynika z ich zdolności do wiązania się ze specyficznymi receptorami tego ostatniego. Posiadając wysoką specyficzność i zapobiegając działaniu angiotensyny II na poziomie tkanek, leki te zapewniają pełniejszą blokadę układu renina-angiotensyna w porównaniu z inhibitorami ACE. Zaletą blokerów receptora AT1 nad inhibitorami ACE jest również brak wzrostu poziomu kinin w ich stosowaniu. Pozwala to uniknąć takich niepożądanych reakcji ubocznych spowodowanych nagromadzeniem bradykininy, takich jak kaszel i obrzęk naczynioruchowy.

Blokada antagonistów receptora AT1 angiotensyny II prowadzi do zahamowania jej głównych efektów fizjologicznych:

• zwężenie naczyń
• synteza aldosteronu
• uwalnianie katecholamin z nadnerczy i błon presynaptycznych
• wydzieliny wazopresyny
• spowolnienie procesu przerostu i proliferacji w ścianie naczyniowej i mięśniu sercowym

Efekty hemodynamiczne

Głównym efektem hemodynamicznym blokerów receptora AT1 jest rozszerzenie naczyń, a zatem obniżenie ciśnienia krwi.

Skuteczność przeciwnadciśnieniowa leków zależy od początkowej aktywności układu renina-angiotensyna: u pacjentów z wysoką aktywnością reniny działają silniej.

Mechanizmy, dzięki którym antagoniści angiotensyny II zmniejszają opór naczyniowy, są następujące:

• tłumienie zwężenia naczyń i przerost ściany naczyniowej wywołany przez angiotensynę II
• zmniejszenie reabsorpcji Na + z powodu bezpośredniego działania angiotensyny II na kanaliki nerkowe i poprzez zmniejszenie uwalniania aldosteronu
• eliminacja stymulacji współczulnej dzięki angiotensynie II
• regulacja odruchów baroreceptorowych poprzez hamowanie struktur układu renina-angiotensyna w tkance mózgowej
• wzrost zawartości angiotensyny, która stymuluje syntezę prostaglandyn rozszerzających naczynia
• zmniejszenie uwalniania wazopresyny
• modulujący wpływ na śródbłonek naczyń
• zwiększanie tworzenia się tlenku azotu przez śródbłonek dzięki aktywacji receptorów AT2 i receptorów bradykininowych przez zwiększone poziomy krążącej angiotensyny II

Wszystkie blokery receptora AT1 mają długotrwałe działanie przeciwnadciśnieniowe, które utrzymuje się przez 24 godziny, manifestuje się po 2-4 tygodniach leczenia i osiąga maksimum w 6-8 tygodniu leczenia. Większość leków ma zależny od dawki spadek ciśnienia krwi. Nie naruszają normalnego rytmu dnia. Dostępne obserwacje kliniczne wskazują, że długotrwałe podawanie blokerów receptora angiotensyny (przez 2 lata lub dłużej) nie rozwija oporności na ich działanie. Anulowanie leczenia nie prowadzi do „odbicia” wzrostu ciśnienia krwi. Blokery receptora AT1 nie obniżają poziomu ciśnienia krwi, jeśli mieszczą się w normalnych granicach.

Porównując z innymi klasami leków przeciwnadciśnieniowych, należy zauważyć, że blokery receptora AT1, mające podobne działanie przeciwnadciśnieniowe, powodują mniej skutków ubocznych i są lepiej tolerowane przez pacjentów.

Działanie na mięsień sercowy

Zmniejszeniu ciśnienia krwi podczas stosowania blokerów receptora AT1 nie towarzyszy wzrost częstości akcji serca. Może to być spowodowane zarówno zmniejszeniem obwodowej aktywności współczulnej, jak i centralnym działaniem leków z powodu hamowania aktywności jednostki tkankowej układu renina-angiotensyna na poziomie struktur mózgu.

Szczególne znaczenie ma blokada aktywności tego układu bezpośrednio w mięśniu sercowym i ścianie naczyniowej, co przyczynia się do regresji przerostu mięśnia sercowego i ściany naczyń. Blokery receptora AT1 nie tylko hamują czynniki wzrostu, w których pośredniczy aktywacja receptorów AT1, ale także wpływają na receptory AT2. Tłumienie receptorów AT1 zwiększa stymulację receptorów AT2 ze względu na wzrost zawartości angiotensyny II w osoczu krwi. Stymulacja receptorów AT2 spowalnia procesy wzrostu i hiperplazję naczyniowych mięśni gładkich i komórek śródbłonka, a także hamuje syntezę kolagenu przez fibroblasty.

Wpływ blokerów receptora AT1 na procesy przerostu i przebudowy mięśnia sercowego ma wartość terapeutyczną w leczeniu kardiomiopatii niedokrwiennej i nadciśnieniowej, a także miażdżycy u pacjentów z IHD. Badania eksperymentalne wykazały, że leki tej klasy zwiększają rezerwę wieńcową. Wynika to z faktu, że wahania przepływu wieńcowego zależą od tonu naczyń wieńcowych, ciśnienia perfuzji rozkurczowej, ciśnienia rozkurczowego w czynnikach LV modulowanych przez antagonistów angiotensyny II. Blokery receptora AT1 neutralizują również udział angiotensyny II w miażdżycy, zmniejszając miażdżycową chorobę naczyń serca.

Działanie na nerki

Nerki są narządem docelowym w nadciśnieniu tętniczym, których blokery funkcji receptorów AT1 mają znaczący wpływ. Blokada receptorów AT1 w nerkach przyczynia się do zmniejszenia napięcia tętniczek odprowadzających i zwiększenia przepływu osocza nerkowego. Jednocześnie szybkość filtracji kłębuszkowej nie zmienia się ani nie wzrasta.

Blokery receptora AT1, przyczyniające się do rozszerzenia tętniczek odprowadzających i zmniejszających ciśnienie wewnątrzkomórkowe, jak również hamujące nerkowe działanie angiotensyny II (zwiększona reabsorpcja sodu, upośledzona funkcja komórek mezangialnych, aktywacja stwardnienia kłębuszków), zapobiegają postępowi niewydolności nerek. Ze względu na selektywny spadek tonu tętniczek odprowadzających, aw konsekwencji zmniejszenie ciśnienia wewnątrzkomórkowego, leki zmniejszają białkomocz u pacjentów z nefropatią nadciśnieniową i cukrzycową.

Należy jednak pamiętać, że u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej antagoniści receptora AT1 mogą powodować wzrost stężenia kreatyniny w osoczu i ostrą niewydolność nerek.

Blokada receptorów AT ma umiarkowany efekt natriuretyczny poprzez bezpośrednie tłumienie reabsorpcji sodu w kanalikach proksymalnych, jak również przez hamowanie syntezy i uwalniania aldosteronu. Zmniejszenie reabsorpcji sodu za pośrednictwem aldosteronu w kanaliku dystalnym przyczynia się do pewnego działania moczopędnego.

Losartan, jedyny lek z grupy antagonistów receptora AT1, ma zależne od dawki działanie urykozuryczne. Efekt ten nie zależy od aktywności układu renina-angiotensyna i użycia soli kuchennej. Jego mechanizm nadal nie jest do końca jasny.

Układ nerwowy

AT, blokery receptorów spowalniają neurotransmisję, hamując obwodową aktywność współczulną poprzez blokowanie presynaptycznych receptorów adrenergicznych. Przy eksperymentalnym podawaniu domózgowym leków, centralne odpowiedzi współczulne są tłumione na poziomie jąder przykomorowych. W wyniku działania na centralny układ nerwowy zmniejsza się uwalnianie wazopresyny, zmniejsza się uczucie pragnienia.

Wskazania do stosowania blokerów receptorów AT1 i działań niepożądanych

Obecnie jedynym wskazaniem do stosowania blokerów receptora AT1 jest nadciśnienie. Możliwość zastosowania ich u pacjentów z LVH, przewlekłą niewydolnością serca, nefropatią cukrzycową jest wyjaśniona podczas badań klinicznych.

Charakterystyczną cechą nowej klasy leków przeciwnadciśnieniowych jest dobra tolerancja porównywalna z placebo. Skutki uboczne w ich stosowaniu obserwuje się znacznie rzadziej niż w przypadku stosowania inhibitorów ACE. W przeciwieństwie do tego ostatniego, stosowaniu antagonistów angiotensyny II nie towarzyszy kumulacja bradykininy i pojawienie się wywołanego nią kaszlu. Obrzęk naczynioruchowy jest również znacznie mniej powszechny.

Podobnie jak inhibitory ACE, środki te mogą powodować dość szybki spadek ciśnienia krwi w zależnych od reniny postaciach nadciśnienia. U pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych nerek możliwe jest pogorszenie czynności nerek. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek istnieje ryzyko hiperkaliemii z powodu hamowania uwalniania aldosteronu podczas leczenia.

Stosowanie blokerów receptora AT1 w czasie ciąży jest przeciwwskazane ze względu na możliwość zaburzeń rozwoju płodu i śmierci.

Pomimo wyżej wymienionych działań niepożądanych, blokery receptora AT1 są najlepiej tolerowaną grupą leków przeciwnadciśnieniowych o najniższej częstości występowania działań niepożądanych.

Antagoniści receptora AT1 są dobrze połączeni z prawie wszystkimi grupami leków przeciwnadciśnieniowych. Szczególnie skuteczna jest ich kombinacja z diuretykami.

Losartan

Jest to pierwszy niepeptydowy bloker receptora AT1, który stał się prototypem tej klasy leków przeciwnadciśnieniowych. Jest pochodną benzyloimidazolu, nie ma aktywności agonistycznej wobec receptora AT1, która blokuje 30 000 razy większą aktywność niż receptory AT2. Okres półtrwania losartanu w fazie eliminacji jest krótki - 1,5–2,5 godziny Podczas pierwszego przejścia przez wątrobę losartan jest metabolizowany do aktywnego metabolitu ERH3174, który jest 15–30 razy bardziej aktywny niż losartan i ma dłuższy okres półtrwania - od 6 do 9 godzin. Działanie biologiczne losartanu wynika z tego metabolitu. Podobnie jak losartan, charakteryzuje się wysoką selektywnością dla receptorów AT1 i brakiem aktywności agonistycznej.

Biodostępność losartanu podawanego doustnie wynosi tylko 33%. Jego wydalanie odbywa się z żółcią (65%) i moczem (35%). Zaburzenie czynności nerek ma niewielki wpływ na farmakokinetykę leku, podczas gdy w przypadku zaburzeń czynności wątroby zmniejsza się klirens obu substancji czynnych, a ich stężenie we krwi wzrasta.

Niektórzy autorzy uważają, że zwiększenie dawki leku o więcej niż 50 mg na dobę nie daje dodatkowego działania przeciwnadciśnieniowego, podczas gdy inni obserwowali bardziej znaczące obniżenie ciśnienia krwi wraz ze zwiększaniem dawek do 100 mg / dobę. Dalsze zwiększenie dawki nie zwiększa skuteczności leku.

Duże nadzieje wiązano ze stosowaniem losartanu u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. Podstawą były dane z badania ELITE (1997), w którym leczenie losartanem (50 mg / dobę) przez 48 tygodni pomogło zmniejszyć ryzyko zgonu o 46% u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca w porównaniu z kaptoprylem podawanym 50 mg 3 razy dziennie. Ponieważ badanie przeprowadzono na stosunkowo małej grupie (722) pacjentów, przeprowadzono większe badanie, ELITE II (1992), obejmujące 3152 pacjentów. Celem było zbadanie wpływu losartanu na rokowanie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. Jednak wyniki tego badania nie potwierdziły optymistycznego rokowania - śmiertelność pacjentów podczas leczenia kaptoprylem i losartanem była prawie taka sama.

Irbesartan

Irbesartan jest wysoce specyficznym blokerem receptora AT1. Zgodnie ze strukturą chemiczną odnosi się do pochodnych imidazolu. Ma wysokie powinowactwo do receptorów AT1, 10 razy bardziej selektywne niż losartan.

Porównując działanie przeciwnadciśnieniowe irbesartanu w dawce 150-300 mg / dobę i losartanu w dawce 50-100 mg / dobę, należy zauważyć, że 24 godziny po podaniu irbesartan znacznie zmniejszał DBP niż losartan. Po 4 tygodniach terapii zwiększ dawkę, aby osiągnąć docelowy poziom DBP (

• Dom
• Leczenie

Mechanizm działania i cechy stosowania antagonistów receptora angiotensyny 2

• Jak działają te leki?
• Główne rodzaje i cechy leków
• Dodatkowe efekty terapeutyczne na organizm
• Niechciane efekty

Antagoniści receptora angiotensyny 2 to grupa środków farmakologicznych opracowanych w celu zwalczania nadciśnienia.

Ich zastosowanie pozwala na znaczną poprawę ogólnego stanu pacjentów cierpiących na patologie serca i naczyń krwionośnych oraz uzyskanie zauważalnych wyników klinicznych.

Jak działają te leki?

W ludzkim ciele ciągle występują różne reakcje biochemiczne, w których hormony odgrywają kluczową rolę. Są to związki chemiczne, za pomocą których mózg przekazuje niezbędne instrukcje do organów wewnętrznych.

W odpowiedzi na działanie pewnych czynników środowiskowych lub zmian zachodzących w ciele, nadnercza wydzielają dużą ilość adrenaliny. Hormon ten jest sygnałem dla nerek, które zaczynają aktywnie wytwarzać inny związek chemiczny, angiotensynę 1 (AT1). Ten hormon, dostając się do krwiobiegu, aktywuje niezbędne receptory i rozpoczyna proces jego przemiany w angiotensynę 2 (AT2). I już angiotensyna 2 służy jako zespół do zwężania naczyń krwionośnych, zwiększania ciśnienia krwi i wytwarzania aldosteronu w nadnerczach - ostateczny produkt reakcji, który jest odpowiedzialny za utrzymanie wysokiego ciśnienia krwi, zwiększenie objętości krwi krążącej i tworzenie obrzęku (to jest zatrzymanie płynów) w tkankach miękkich. Gdy łańcuch reakcji jest zakończony, obniżenie ciśnienia krwi staje się znacznie trudniejsze.

Antagoniści receptora angiotensyny 2 nie pozwalają na zakończenie określonego cyklu przemian chemicznych.

Komórki nerwowe wrażliwe na poziomy AT2 znajdują się w dużej liczbie na wewnętrznej ścianie naczyń krwionośnych, w tkance kory nadnerczy i narządach rozrodczych. W mniejszych ilościach są obecne w mięśniu sercowym, nerkach i mózgu. Aktywacja tych receptorów następuje, gdy AT2 je uderza.

Antagoniści receptora angiotensyny II hamują procesy pobudzenia, któremu towarzyszy wzrost poziomu tego hormonu. Sygnał, że te komórki nerwowe muszą przekazywać do komórek odpowiedzialnych za tworzenie aldosteronu, zostaje odcięty, a łańcuch reakcji pozostaje niekompletny.

W tym przypadku lek blokuje również te komórki nerwowe, które są odpowiedzialne za rozwój reakcji na wzrost poziomu AT2, w szczególności za zwężenie światła naczyń krwionośnych i wzrost ciśnienia krwi. Działając jako bloker receptora angiotensyny, leki te mogą zmniejszyć już wysokie ciśnienie krwi.

Skuteczność tej grupy leków nie pozostawia wątpliwości w przypadkach, w których aktywacja angiotensyny 2 występuje oprócz układu nadnerczowego nerek w tkankach narządów wewnętrznych. Stosowane w walce z nadciśnieniem inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę w tym przypadku nie pozwalają osiągnąć pożądanego rezultatu, dlatego blokery receptora angiotensyny przybywają na ratunek. Ponadto blokery receptora AT2 mają łagodniejszy wpływ niż inhibitory konwertazy angiotensyny, wpływ na nerkowy przepływ krwi.

Główne rodzaje i cechy leków

Jako blokery receptorów angiotensyny (ARB) najczęściej stosuje się pochodne tetrazolu, aromatyczny cykliczny związek chemiczny. Aby uzyskać różne rodzaje leków, wiąże się z różnymi substancjami, na przykład z difenylem.

W wyniku tej reakcji otrzymuje się tak znanych przedstawicieli antagonistów receptora angiotensyny II, jak losartan i kandesartan. Leki te zaczynają mieć działanie przeciwnadciśnieniowe 6 godzin po spożyciu. Stopniowo zmniejsza się ich działanie hipotensyjne.

Główna część produktów rozkładu tych leków jest wydalana z organizmu przez przewód pokarmowy, a tylko jedna trzecia przez narządy układu moczowego.

Leki w tej grupie mają korzystny wpływ na rozwój niewydolności serca o nieokreślonym pochodzeniu i są narażeni na wysokie ryzyko niewydolności nerek, w tym u pacjentów z cukrzycą.

Poprzez wiązanie tetrazolu z innymi związkami organicznymi uzyskuje się telmisartan. Lek ten ma wysoką biodostępność w porównaniu z pierwszą grupą leków, łatwo wiąże się z białkami krwi, dlatego pozwala na obniżenie ciśnienia krwi w krótkim czasie - około 3 godzin po aplikacji. Jednocześnie efekt utrzymuje się przez dzień, a kilka tygodni po rozpoczęciu regularnego przyjmowania leku obserwuje się uporczywą stabilizację ciśnienia krwi.

Najważniejszymi przedstawicielami innych grup są eprosartan i walsartan.

Eprosartan jest słabo rozprowadzany po całym organizmie poprzez podawanie doustne i dlatego musi być przyjmowany na pusty żołądek. Ponadto jego działanie hipotensyjne utrzymuje się przez cały dzień (nawet przy jednorazowym użyciu).

Po 2-3 tygodniach systematycznego stosowania ciśnienie krwi jest całkowicie ustabilizowane. Wadą tego leku jest to, że przy skrajnie wysokim poziomie angiotensyny 2 we krwi jej skuteczność jest znacznie zmniejszona, w ciężkich przypadkach nie ma działania przeciwnadciśnieniowego.

Walsartan stosuje się w leczeniu nie tylko zespołu nadciśnieniowego, ale także chorób takich jak zastoinowa niewydolność serca i ostry zawał mięśnia sercowego (w tym powikłane niewydolnością lewej komory).

Spadek ciśnienia po zażyciu tego leku następuje po 2 godzinach, efekt utrzymuje się przez dzień, a po dwóch tygodniach ciągłego przyjmowania leku w ciele pacjenta gromadzi się pewna ilość substancji czynnej, wystarczająca do pełnego ustabilizowania ciśnienia krwi.

Dodatkowe efekty terapeutyczne na organizm

Stała terapia antagonistami receptorów angiotensyny pozwala uzyskać zauważalną poprawę ogólnego stanu pacjenta, aw szczególności jego układu krążenia.

Blokery receptora angiotensyny II chronią wewnętrzną wyściółkę naczyń krwionośnych (śródbłonka) i komórek mięśnia sercowego przed zniszczeniem, na które często wpływają częste wahania poziomu ciśnienia krwi. Zakłócając działanie angiotensyny 2, leki te pomagają utrzymać naczynia krwionośne w naturalnej, optymalnej średnicy ich światła, zapobiegając w ten sposób nadmiernemu obciążeniu mięśni gładkich. Występuje stopniowy rozwój odwrotny kompensacyjnego przyrostu mięśnia lewej komory, a przy jego braku powstają warunki, które zapobiegają temu wzrostowi.

Przy regularnym przyjęciu spowolnienie rozwoju czynnościowej niewydolności mięśnia sercowego (aż do całkowitego zawieszenia). W tkankach nie ma nagromadzenia nadmiaru płynu. Zachowana jest optymalna równowaga elektrolitu.

Komórki tkankowe są chronione przed szkodliwym działaniem aldosteronu, który wpływa na ich aparat genetyczny. Ta właściwość blokerów receptora angiotensyny 2 ma szczególne znaczenie dla zachowania tkanki nerek i zapobiegania rozwojowi niewydolności nerek. Krążenie krwi jest normalizowane w nerkach, a utrata białka w moczu jest zmniejszana (lub zapobiegana).

Badania kliniczne pokazują, że na tle regularnego stosowania ARB u pacjentów znacznie wzrasta odporność na wysiłek fizyczny, a poziom ogólnej aktywności ruchowej wzrasta.

Niechciane efekty

Podobnie jak inne leki, ARB mogą mieć niepożądany wpływ na organizm pacjenta.

Najczęstsze działania niepożądane to:

• ból głowy, zawroty głowy, bezsenność;
• zjawiska dyspeptyczne;
• kaszel i duszność;
• zaburzenia krwi obwodowej;
• bóle mięśni;
• reakcje alergiczne.

Przy pierwszym użyciu leku konieczne jest monitorowanie stanu pacjenta.