Antagoniści angiotensyny-2

Wiele reakcji biochemicznych zachodzi w organizmie człowieka. Hormony odgrywają ważną rolę w tym procesie. Używając tych związków chemicznych, mózg przekazuje wskazania do narządów wewnętrznych.

Ogólne informacje

Wzrost ciśnienia krwi jest odpowiedzią organizmu na pewne substancje, a proces ich przemian chemicznych może być zmieniony za pomocą leków, aby ciśnienie pozostało normalne.

Jest to układ angiotensyny - cel leków, które mają na celu zmniejszenie ciśnienia.

Aktywność funkcjonalna

Jeśli poziom AT2 pozostaje wysoki przez długi czas, to:

• ściany naczyń są pogrubione, a ich średnica wewnętrzna maleje;
• serce jest zmuszone do kurczenia się z większą siłą, aby pokonać opór zwężonych naczyń (prowadzi do wzrostu rozmiaru serca, wyczerpania komórek mięśniowych, dystrofii, niewydolności serca);
• krążenie krwi narządów i tkanek pogarsza się z powodu skurczu naczyń (nerki, mózg, serce, wzrok są dotknięte; komórki są wyczerpane i umierają, zastępowane przez tkankę łączną);
• zmniejsza wrażliwość na insulinę.

Kategorie nowoczesnych leków do leczenia nadciśnienia tętniczego

Beta-blokery zmniejszają siłę i częstotliwość skurczów serca. Mają skutki uboczne ze strony układu oddechowego i dlatego nie są odpowiednie dla wszystkich pacjentów.

Antagoniści wapnia blokują wapń, który wchodzi w włókna mięśni gładkich i rozluźnia je. Leki te zmniejszają także częstość tętna, chociaż mogą powodować tachykardię.

Leki miotropowe blokują wnikanie wapnia do komórek w inny sposób. Leki te są przepisywane na początkowe etapy nadciśnienia.

Azotany zwykle powodują gwałtowny spadek ciśnienia, co pogarsza sytuację pacjenta. Środki przepisane na zawał mięśnia sercowego i dusznicę bolesną.

Alfa-blokery, ganglioblokery są potężnymi lekami przeciwnadciśnieniowymi. Nie są one przepisywane pacjentom z jaskrą, ciężkim schorzeniem neurologicznym i sercowym.

Leki przeciwskurczowe działają poprzez przyspieszenie niszczenia noradrenaliny. Leki nie są odpowiednie dla osób z wrzodem żołądka lub 12 wrzodami dwunastnicy i nie są zalecane w przypadku zapalenia żołądka. Obecnie leki przeciwskurczowe są rzadko stosowane przeciwko wysokiemu ciśnieniu krwi.

Diuretyki zmniejszają ciśnienie poprzez wydalanie wody i jonów sodu z moczem. Nie wszystkie leki są skuteczne w obniżaniu ciśnienia krwi.

Środki osmotyczne nie są stosowane pod bardzo wysokim ciśnieniem, ponieważ mogą zwiększyć je w pierwszym etapie. Usuwają jony sodu i potasu. Wpływa to niekorzystnie na funkcjonowanie serca.

Środkowe stymulatory alfa są dość skuteczne, ale mają wiele skutków ubocznych - osłabienie, senność, zaburzenia koordynacji ruchów.

Inhibitory ACE są łagodne i ogólnie dobrze tolerowane przez pacjentów.

Antagoniści angiotensyny II zmniejszają skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi. Praktycznie nie wpływają na pracę serca. Efekty uboczne są łagodne i rzadkie.

Antagoniści receptora angiotensyny

Ogólne informacje

Blokery receptorów - jedna z klas leków poprawiających problemy z ciśnieniem krwi u ludzi. Nazwy leków w tej kategorii kończą się na „-artan”. Leki te mają wiele pozytywnych efektów:

• poprawić rokowanie pacjentów z nadciśnieniem;
• chronić serce, nerki, mózg;
• mieć minimum skutków ubocznych;
• nie gorszy pod względem skuteczności od narkotyków innych klas;
• nie wpływają na poziom cholesterolu całkowitego we krwi, glukozy, triglicerydów, kwasu moczowego;
• nie blokuj innych receptorów hormonalnych i kanałów jonowych.

• antagoniści receptora angiotensyny;
• sartanie;
• blokery receptora angiotensyny II.

Mechanizm działania

Antagoniści angiotensyny II (AT2) selektywnie wiążą się z receptorami AT1. Z tego powodu:

• AT2 nie może połączyć się z receptorami AT1, ponieważ antagonista jest już z nimi połączony (działanie AT2 na ciśnienie krwi jest zmniejszone);
• AT2 wchodzi w połączenie z receptorami AT2 (zaczynają się procesy, po których ciśnienie krwi spada);
• poziomy AT1 i AT2 w tkance i we krwi zwiększają się, co powoduje wzrost poziomu angiotensyny (wywiera działanie rozszerzające naczynia i zwiększa się wydajność sodu i wody w moczu).

Klasyfikacja

Według struktury chemicznej wyróżnia się:

• pochodne bifenylu tetrazolu;
• nie-bifenylowe związki nettrazolu;
• związki nieheterocykliczne.

Pierwsza grupa obejmuje:

Trzecia grupa obejmuje walsartan.

Przygotowania

Istnieje wiele leków, które są antagonistami receptorów angiotensyny. Różnią się aktywnymi składnikami i ich dawkowaniem.

Niektóre z nich to:

• Brozaar;
• Vazotenz;
• Bloktran.

• Valsakor;
• Walsartan;
• Walsartan;
• Zentiva;
• Walz;
• Valsaform;
• Tantordio;
• Tareg.

• Cardiomin Sanovell;
• Lozap;
• Cozaar;
• Vero Lazortan;
• Karzartan;
• Lorista;
• Losartan potasu;
• Lozarel;
• Losartan;
• Lozartan-Teva;
• Losartan MacLeodz;
• Losartan-Richter;
• Lotor;
• Losacor.

• Ibertan;
• Irsar;
• Irbesartan;
• Firmasta.

• Candezar;
• Candecor;
• Cyleksetyl kandesartanu.

Istnieją informacje, że pacjenci, którym przepisano sartany, stosują te środki przez długi czas i stabilnie, co nie ma miejsca w przypadku innych leków. Wynika to z niskiej częstości występowania działań niepożądanych i wysokiej skuteczności leków.

Cechy leczenia

Antagoniści receptora angiotensyny są zwykle przyjmowani raz na dobę w tabletkach. Ciśnienie zmniejsza się równomiernie po około 2 godzinach od przyjęcia pigułki i pozostaje normalne przez 24 godziny.

Skuteczność redukcji ciśnienia jest indywidualna. Można to obliczyć za pomocą badań krwi. Efekt terapeutyczny przejawia się po 2-4 tygodniach terapii. Zwiększa się o 6-8 tygodni leczenia.

Skuteczność obniżania ciśnienia krwi w większości leków zależy od dawki. Narkotyki nie naruszają codziennego rytmu.

Nie zaleca się przyjmowania napojów alkoholowych podczas leczenia, ponieważ zmieniają one stężenie leku we krwi. Picie alkoholu prowadzi do tego, że leczenie nie ma pożądanej skuteczności.

Wciągająca

Mechanizm działania blokerów receptora angiotensyny II jest taki, że leki nie zmniejszają ciśnienia, jeśli mieszczą się w normalnym zakresie.

Obserwacje kliniczne pokazują, że długotrwałe stosowanie nie uzależnia, a odstawienie leku nie powoduje wzrostu ciśnienia krwi.

Regularne wyniki terapii

Blokery receptora angiotensyny II chronią wewnętrzną wyściółkę naczyń krwionośnych przed zniszczeniem. Preparaty pozwalają zachować optymalną średnicę światła naczynia i uniknąć nadmiernego obciążenia lub mięśni gładkich. Wzrost mięśnia lewego atrium zatrzymuje się, możliwy jest powrót do normalnego rozmiaru.

Rozwój niewydolności czynnościowej mięśnia sercowego jest spowolniony lub całkowicie zatrzymany. Nie ma nagromadzenia nadmiaru płynu w tkankach i utrzymywana jest prawidłowa równowaga elektrolitów.

Leki mają ogromne znaczenie dla zachowania tkanki nerki, zapobiegania rozwojowi niewydolności nerek. Krążenie krwi i nerek ulega normalizacji, a utrata białka w moczu zmniejsza się lub zatrzymuje.

Regularne przyjmowanie odpowiednio dobranych leków zwiększa odporność pacjentów na wysiłek fizyczny i zwiększa poziom ich ogólnej aktywności fizycznej.

Inne właściwości

Mechanizm działania antagonistów receptora angiotensyny pozwala na ich zastosowanie nie tylko w celu zmniejszenia ciśnienia, ale także w celu:

• regresja przerostu lewej komory;
• poprawić czynność nerek w nefropatii cukrzycowej;
• poprawa niewydolności serca.

Istnieje punkt widzenia, że ​​leki w tej grupie mogą zwiększać ryzyko śmiertelnego zawału mięśnia sercowego. Ta teoria nie ma jeszcze poważnych dowodów.

Inne wyniki przyjmowania blokerów receptora angiotensyny II:

• ulepszona funkcja rozkurczowa;
• zmniejszenie przerostu masy serca lewej komory;
• zmniejszone wydalanie białka z moczem;
• spadek artemii komorowej;
• spadek oporności na insulinę;
• zwiększony przepływ krwi w nerkach.

Połączenie z innymi lekami

Leki z grupy Sartan są często łączone z lekami moczopędnymi. W ten sposób wydajność można zwiększyć z 56-70% do 80-85%. Diuretyki tiazydowe wzmacniają i przedłużają działanie sartanów.

Wskazania

Blokery receptora angiotensyny II są przepisywane w przypadku chorób i objawów:

• nefropatia cukrzycowa;
• niewydolność serca;
• białkomocz / mikroalbuminuria;
• zawał mięśnia sercowego;
• przerost lewej komory serca;
• zespół metaboliczny;
• migotanie przedsionków;
• nietolerancja inhibitorów ACE.

Przeciwwskazania i skutki uboczne

Antagoniści receptora angiotensyny są bezwzględnie przeciwwskazani u kobiet w ciąży i karmiących piersią, a także u osób z nadwrażliwością na lek. Leki są stosowane ostrożnie u kobiet w wieku rozrodczym, jeśli istnieje możliwość nieplanowanej ciąży, ponieważ wpływają one niekorzystnie na rozwój płodu.

Nie zaleca się stosowania leków tej kategorii w przypadku ciężkiej niewydolności wątroby lub nerek oraz niedrożności dróg żółciowych. Mechanizm działania tych leków może upośledzać funkcjonowanie nerek, jeśli były już naruszane.

Większość leków jest przeciwwskazana w:

• ciąża i karmienie;
• niedociśnienie;
• odwodnienie;
• poniżej 18 lat;
• nietolerancja laktozy;
• zespół upośledzonej absorpcji glukozy lub galaktozy, galaktozemia.

Działania niepożądane są porównywalne z placebo. Czasem mówią:

• ból głowy;
• słabość;
• zawroty głowy;
• gorycz w ustach;
• bóle mięśni;
• senność lub bezsenność;
• astenia;
• reakcje alergiczne;
• migrena;
• nudności.

W 0,5-0,8% wszystkich przypadków występuje suchy kaszel. Działania niepożądane są zwykle łagodne i nie wymagają odstawiania leków.

Indywidualny dobór leków powinien przeprowadzać specjalista. Niektóre z nich są sprzedawane bez recepty, ale jego porady należy uzyskać. Samoleczenie w regulacji ciśnienia krwi może zagrażać życiu!

Obecność innych diagnoz, oprócz nadciśnienia, może zmienić decyzję lekarza o wyborze leku, dlatego ważne jest pełne opisanie stanu zdrowia specjalisty.

Opinie pacjentów

Zdecydowana większość nabywców leków z kategorii antagonistów receptora angiotensyny rozpoczyna przyjmowanie leków na zalecenie lekarza. Leki są przepisywane przy pierwszej wizycie u specjalisty lub przy nieskuteczności innych leków. Ludzie zwracają uwagę na wygodę brania jako plus - z reguły wymagana jest 1 tabletka dziennie lub jej część. Dla niektórych osób przyjmujących leki, leki wydają się być zbyt słabe, ponieważ nie ma nagłego spadku ciśnienia. Większość z nich twierdzi, że pigułki działają najlepiej, które są indywidualnie pobierane przez lekarza.

Niektórzy pacjenci zauważają wzrost częstości akcji serca podczas leczenia. Jeśli powoduje to dyskomfort, przepisuje się specjalne preparaty w celu normalizacji liczby uderzeń. Ból głowy i inne działania niepożądane są dość rzadkie. Ogromny zakres pozwala wybrać lek o minimalnych niepożądanych skutkach.

Leki zawierające składniki moczopędne czasami podrażniają pacjentów z częstą chęcią oddawania moczu. Jednak większość zauważa wysoką skuteczność tych leków.

Od dwóch lat piję Lozap Plus. Dla mnie wystarczą ćwiartki z jednej pigułki dziennie. Ten lek został mi przepisany przez trzeciego lekarza, do którego dostałem się, a reszta leków prawie nie działała na mnie. Jedynym minusem - musisz pić pigułki, aby monitorować puls, ponieważ Lozap stał się stale ponad 100 uderzeń na minutę.

Lek „Tevet-plus” przepisał mojej babci z powodu wysokiego ciśnienia krwi. Jest wypuszczany na receptę, jest to dopuszczalne (mniej niż 1000 rubli). Lekarz powiedział, że efekt będzie po 3 tygodniach, ale ciśnienie przestało rosnąć po kilku dniach. Babcia jest zadowolona z leku.

Leczę nadciśnienie „Diovanom” przez 5 lat. Zawsze były problemy z ciśnieniem i czuję się świetnie z tym lekiem. Nie zaobserwowano żadnych skutków ubocznych. Jedynym minusem jest to, że zakup stał się nieco drogi, ale nie będę szukał innych środków.

Zawsze miałem wysokie ciśnienie krwi, ale kiedy dotarłem do szpitala z jego powodu. Terapeuta przepisze „Teveten plus”. Jego cena nieprzyjemnie mnie zaskoczyła, ale w żaden sposób nie wpłynęła na mnie. Podczas bólu głowy w recepcji. Lekarz odwołał lek i przepisał inny. Powiedział mi, że takie fundusze są wybierane indywidualnie. Nie ma nikogo, kto pasowałby do wszystkich. Nie mówię, że to zły lek, ale wzywam was, byście nie tolerowali skutków ubocznych - jest wiele innych leków.

Zostałem przydzielony do „Atacand”. Pod względem ciśnienia życie jest całkowicie dostosowane. Nigdy więcej skoków do 180. Codziennie piję dawkę wskazaną przez lekarza, a maksymalna wartość ciśnienia wynosiła 140 do 85. Ostatnio moje nogi zaczęły puchnąć. Lekarz powiedział, że jeśli to nie zadziała, zabierzemy dla mnie inny lek.

Obecnie skuteczność sartanów w leczeniu nadciśnienia jest niewątpliwa. Rozszerzono grupę wskazań do mianowania antagonistów receptora angiotensyny II, ponieważ mają one pozytywny wpływ na wiele obszarów i poprawiają rokowanie pacjentów.

Mechanizm działania i cechy stosowania antagonistów receptora angiotensyny 2

• Jak działają te leki?
• Główne rodzaje i cechy leków
• Dodatkowe efekty terapeutyczne na organizm
• Niechciane efekty

Antagoniści receptora angiotensyny 2 to grupa środków farmakologicznych opracowanych w celu zwalczania nadciśnienia.

Ich zastosowanie pozwala na znaczną poprawę ogólnego stanu pacjentów cierpiących na patologie serca i naczyń krwionośnych oraz uzyskanie zauważalnych wyników klinicznych.

Jak działają te leki?

W ludzkim ciele ciągle występują różne reakcje biochemiczne, w których hormony odgrywają kluczową rolę. Są to związki chemiczne, za pomocą których mózg przekazuje niezbędne instrukcje do organów wewnętrznych.

W odpowiedzi na działanie pewnych czynników środowiskowych lub zmian zachodzących w ciele, nadnercza wydzielają dużą ilość adrenaliny. Hormon ten jest sygnałem dla nerek, które zaczynają aktywnie wytwarzać inny związek chemiczny, angiotensynę 1 (AT1). Ten hormon, dostając się do krwiobiegu, aktywuje niezbędne receptory i rozpoczyna proces jego przemiany w angiotensynę 2 (AT2). I już angiotensyna 2 służy jako zespół do zwężania naczyń krwionośnych, zwiększania ciśnienia krwi i wytwarzania aldosteronu w nadnerczach - ostateczny produkt reakcji, który jest odpowiedzialny za utrzymanie wysokiego ciśnienia krwi, zwiększenie objętości krwi krążącej i tworzenie obrzęku (to jest zatrzymanie płynów) w tkankach miękkich. Gdy łańcuch reakcji jest zakończony, obniżenie ciśnienia krwi staje się znacznie trudniejsze.

Antagoniści receptora angiotensyny 2 nie pozwalają na zakończenie określonego cyklu przemian chemicznych.

Komórki nerwowe wrażliwe na poziomy AT2 znajdują się w dużej liczbie na wewnętrznej ścianie naczyń krwionośnych, w tkance kory nadnerczy i narządach rozrodczych. W mniejszych ilościach są obecne w mięśniu sercowym, nerkach i mózgu. Aktywacja tych receptorów następuje, gdy AT2 je uderza.

Antagoniści receptora angiotensyny II hamują procesy pobudzenia, któremu towarzyszy wzrost poziomu tego hormonu. Sygnał, że te komórki nerwowe muszą przekazywać do komórek odpowiedzialnych za tworzenie aldosteronu, zostaje odcięty, a łańcuch reakcji pozostaje niekompletny.

W tym przypadku lek blokuje również te komórki nerwowe, które są odpowiedzialne za rozwój reakcji na wzrost poziomu AT2, w szczególności za zwężenie światła naczyń krwionośnych i wzrost ciśnienia krwi. Działając jako bloker receptora angiotensyny, leki te mogą zmniejszyć już wysokie ciśnienie krwi.

Skuteczność tej grupy leków nie pozostawia wątpliwości w przypadkach, w których aktywacja angiotensyny 2 występuje oprócz układu nadnerczowego nerek w tkankach narządów wewnętrznych. Stosowane w walce z nadciśnieniem inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę w tym przypadku nie pozwalają osiągnąć pożądanego rezultatu, dlatego blokery receptora angiotensyny przybywają na ratunek. Ponadto blokery receptora AT2 mają łagodniejszy wpływ niż inhibitory konwertazy angiotensyny, wpływ na nerkowy przepływ krwi.

Główne rodzaje i cechy leków

Jako blokery receptorów angiotensyny (ARB) najczęściej stosuje się pochodne tetrazolu, aromatyczny cykliczny związek chemiczny. Aby uzyskać różne rodzaje leków, wiąże się z różnymi substancjami, na przykład z difenylem.

W wyniku tej reakcji otrzymuje się tak znanych przedstawicieli antagonistów receptora angiotensyny II, jak losartan i kandesartan. Leki te zaczynają mieć działanie przeciwnadciśnieniowe 6 godzin po spożyciu. Stopniowo zmniejsza się ich działanie hipotensyjne.

Główna część produktów rozkładu tych leków jest wydalana z organizmu przez przewód pokarmowy, a tylko jedna trzecia przez narządy układu moczowego.

Leki w tej grupie mają korzystny wpływ na rozwój niewydolności serca o nieokreślonym pochodzeniu i są narażeni na wysokie ryzyko niewydolności nerek, w tym u pacjentów z cukrzycą.

Poprzez wiązanie tetrazolu z innymi związkami organicznymi uzyskuje się telmisartan. Lek ten ma wysoką biodostępność w porównaniu z pierwszą grupą leków, łatwo wiąże się z białkami krwi, dlatego pozwala na obniżenie ciśnienia krwi w krótkim czasie - około 3 godzin po aplikacji. Jednocześnie efekt utrzymuje się przez dzień, a kilka tygodni po rozpoczęciu regularnego przyjmowania leku obserwuje się uporczywą stabilizację ciśnienia krwi.

Najważniejszymi przedstawicielami innych grup są eprosartan i walsartan.

Eprosartan jest słabo rozprowadzany po całym organizmie poprzez podawanie doustne i dlatego musi być przyjmowany na pusty żołądek. Ponadto jego działanie hipotensyjne utrzymuje się przez cały dzień (nawet przy jednorazowym użyciu).

Po 2-3 tygodniach systematycznego stosowania ciśnienie krwi jest całkowicie ustabilizowane. Wadą tego leku jest to, że przy skrajnie wysokim poziomie angiotensyny 2 we krwi jej skuteczność jest znacznie zmniejszona, w ciężkich przypadkach nie ma działania przeciwnadciśnieniowego.

Walsartan stosuje się w leczeniu nie tylko zespołu nadciśnieniowego, ale także chorób takich jak zastoinowa niewydolność serca i ostry zawał mięśnia sercowego (w tym powikłane niewydolnością lewej komory).

Spadek ciśnienia po zażyciu tego leku następuje po 2 godzinach, efekt utrzymuje się przez dzień, a po dwóch tygodniach ciągłego przyjmowania leku w ciele pacjenta gromadzi się pewna ilość substancji czynnej, wystarczająca do pełnego ustabilizowania ciśnienia krwi.

Dodatkowe efekty terapeutyczne na organizm

Stała terapia antagonistami receptorów angiotensyny pozwala uzyskać zauważalną poprawę ogólnego stanu pacjenta, aw szczególności jego układu krążenia.

Blokery receptora angiotensyny II chronią wewnętrzną wyściółkę naczyń krwionośnych (śródbłonka) i komórek mięśnia sercowego przed zniszczeniem, na które często wpływają częste wahania poziomu ciśnienia krwi. Zakłócając działanie angiotensyny 2, leki te pomagają utrzymać naczynia krwionośne w naturalnej, optymalnej średnicy ich światła, zapobiegając w ten sposób nadmiernemu obciążeniu mięśni gładkich. Występuje stopniowy rozwój odwrotny kompensacyjnego przyrostu mięśnia lewej komory, a przy jego braku powstają warunki, które zapobiegają temu wzrostowi.

Przy regularnym przyjęciu spowolnienie rozwoju czynnościowej niewydolności mięśnia sercowego (aż do całkowitego zawieszenia). W tkankach nie ma nagromadzenia nadmiaru płynu. Zachowana jest optymalna równowaga elektrolitu.

Komórki tkankowe są chronione przed szkodliwym działaniem aldosteronu, który wpływa na ich aparat genetyczny. Ta właściwość blokerów receptora angiotensyny 2 ma szczególne znaczenie dla zachowania tkanki nerek i zapobiegania rozwojowi niewydolności nerek. Krążenie krwi jest normalizowane w nerkach, a utrata białka w moczu jest zmniejszana (lub zapobiegana).

Badania kliniczne pokazują, że na tle regularnego stosowania ARB u pacjentów znacznie wzrasta odporność na wysiłek fizyczny, a poziom ogólnej aktywności ruchowej wzrasta.

Niechciane efekty

Podobnie jak inne leki, ARB mogą mieć niepożądany wpływ na organizm pacjenta.

Najczęstsze działania niepożądane to:

• ból głowy, zawroty głowy, bezsenność;
• zjawiska dyspeptyczne;
• kaszel i duszność;
• zaburzenia krwi obwodowej;
• bóle mięśni;
• reakcje alergiczne.

Przy pierwszym użyciu leku konieczne jest monitorowanie stanu pacjenta.

Grupa farmakologiczna - antagoniści receptora angiotensyny II (AT₁-podtyp)

Preparaty podgrup są wykluczone. Włącz

Opis

Antagoniści receptora angiotensyny II lub blokery AT₁-receptory - jedna z nowych grup leków przeciwnadciśnieniowych. Łączy on leki, które modulują funkcjonowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) poprzez interakcję z receptorami angiotensyny.

RAAS odgrywa ważną rolę w regulacji ciśnienia krwi, patogenezie nadciśnienia tętniczego i przewlekłej niewydolności serca (CHF), a także wielu innych chorób. Angiotensyny (z angio - naczyniowych i tensio - napięcie) - peptydy powstające w organizmie z angiotensynogenu, który jest glikoproteiną (alfa₂-globulina) osocza krwi, syntetyzowana w wątrobie. Pod wpływem reniny (enzymu powstającego w aparacie przeciwkomórkowym nerek) polipeptyd angiotensynogenu, który nie wykazuje aktywności presyjnej, ulega hydrolizie z wytworzeniem angiotensyny I, biologicznie nieaktywnego dekapeptydu, który łatwo ulega dalszym przekształceniom. Pod wpływem enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) utworzonego w płucach angiotensyna I jest przekształcana w oktapeptyd - angiotensynę II, która jest wysoce aktywnym endogennym związkiem presyjnym.

Angiotensyna II jest głównym peptydem efektorowym RAAS. Ma silne działanie zwężające naczynia, zwiększa okrągły punkt ogniskowy, powoduje gwałtowny wzrost ciśnienia krwi. Ponadto stymuluje wydzielanie aldosteronu, aw wysokich stężeniach zwiększa wydzielanie hormonu antydiuretycznego (zwiększone wchłanianie zwrotne sodu i wody, hiperwolemia) i powoduje aktywację układu współczulnego. Wszystkie te efekty przyczyniają się do rozwoju nadciśnienia.

Angiotensyna II jest szybko metabolizowana (okres półtrwania wynosi 12 minut) z udziałem aminopeptydazy A z tworzeniem angiotensyny III i dalej pod wpływem aminopeptydazy N-angiotensyny IV, która ma aktywność biologiczną. Angiotensyna III stymuluje produkcję aldosteronu przez nadnercza, wykazuje dodatnią aktywność inotropową. Uważa się, że angiotensyna IV bierze udział w regulacji hemostazy.

Wiadomo, że oprócz ogólnoustrojowego przepływu krwi RAAS, którego aktywacja prowadzi do krótkotrwałych efektów (w tym takich jak zwężenie naczyń, podwyższone ciśnienie krwi, wydzielanie aldosteronu), w różnych narządach i tkankach występują miejscowe (tkankowe) RAAS, w tym w sercu, nerkach, mózgu, naczyniach krwionośnych. Zwiększona aktywność tkanek RAAS powoduje długotrwałe działanie angiotensyny II, która manifestuje zmiany strukturalne i funkcjonalne w narządach docelowych i prowadzi do rozwoju takich procesów patologicznych, jak przerost mięśnia sercowego, zwłóknienie mięśni, miażdżycowe uszkodzenie naczyń, uszkodzenie nerek itp.

Obecnie wykazano, że u ludzi, oprócz zależnego od ACE szlaku przekształcania angiotensyny I w angiotensynę II, istnieją alternatywne sposoby - z udziałem chymaz, katepsyny G, toninu i innych proteaz serynowych. Chymazy lub proteazy podobne do chymotrypsyny są glikoproteinami o masie cząsteczkowej około 30 000. Chymazy mają wysoką specyficzność względem angiotensyny I. W różnych narządach i tkankach dominują albo zależne od ACE, albo alternatywne sposoby tworzenia angiotensyny II. Tak więc, sercowatą proteazę serynową, jej DNA i mRNA wykryto w ludzkiej tkance mięśnia sercowego. Jednocześnie największa ilość tego enzymu znajduje się w mięśniu sercowym lewej komory, gdzie szlak chymazy stanowi ponad 80%. Zależne od Chiamase tworzenie się angiotensyny II jest powszechne w śródmiąższu mięśnia sercowego, przydance i pożywce naczyniowej, podczas gdy zależne od ACE - w osoczu krwi.

Angiotensynę II można również tworzyć bezpośrednio z angiotensynogenu w reakcjach katalizowanych przez aktywator tkanek plazminogenu, tonin, katepsynę G itp.

Uważa się, że aktywacja alternatywnych szlaków tworzenia angiotensyny II odgrywa dużą rolę w procesach przebudowy układu sercowo-naczyniowego.

Fizjologiczne efekty angiotensyny II, podobnie jak innych aktywnych biologicznie angiotensyn, są realizowane na poziomie komórkowym przez specyficzne receptory angiotensyny.

Do tej pory ustalono istnienie kilku podtypów receptorów angiotensyny: АТ₁, AT₂, AT₃ i AT₄ i inni

U ludzi dwa podtypy związanych z błoną, sprzężonych z białkiem G receptorów angiotensyny II - podtypy AT - zostały zidentyfikowane i najpełniej zbadane.₁ i AT₂.

AT₁-receptory są zlokalizowane w różnych narządach i tkankach, głównie w mięśniach gładkich naczyń krwionośnych, serca, wątroby, kory nadnerczy, nerek, płuc, w niektórych obszarach mózgu.

Większość fizjologicznych skutków angiotensyny II, w tym działania niepożądane, jest zależna od przeciwciał.₁-receptory:

- zwężenie naczyń tętniczych, w tym zwężenie naczyń nerkowych kłębuszków nerkowych (zwłaszcza tych wychodzących), wzrost ciśnienia hydraulicznego w kłębuszkach nerkowych,

- zwiększona reabsorpcja sodu w proksymalnych kanalikach nerkowych,

- wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy,

- wydzielanie wazopresyny, endoteliny-1,

- zwiększone uwalnianie noradrenaliny z sympatycznych zakończeń nerwowych, aktywacja układu współczulno-nadnerczowego,

- proliferacja komórek mięśni gładkich naczyń, rozrost warstwy wewnętrznej, przerost kardiomiocytów, stymulacja procesów przebudowy naczyń i serca.

W nadciśnieniu tętniczym na tle nadmiernej aktywacji RAAS pośredniczy AT₁-receptory, działanie angiotensyny II bezpośrednio lub pośrednio przyczynia się do wzrostu ciśnienia krwi. Ponadto stymulacji tych receptorów towarzyszy szkodliwy wpływ angiotensyny II na układ sercowo-naczyniowy, w tym rozwój przerostu mięśnia sercowego, pogrubienie ściany tętnicy itp.

Wpływ angiotensyny II za pośrednictwem przeciwciał₂-receptory zostały odkryte dopiero w ostatnich latach.

Duża liczba AT₂-receptory występujące w tkankach płodu (w tym w mózgu). W okresie poporodowym kwota AT₂-receptory w ludzkich tkankach są zmniejszone. Badania eksperymentalne, w szczególności na myszach, w których gen kodujący AT został zakłócony₂-receptory sugerują swój udział w procesach wzrostu i dojrzewania, w tym proliferację i różnicowanie komórek, rozwój tkanek embrionalnych i tworzenie zachowań eksploracyjnych.

AT₂-receptory znajdują się w sercu, naczyniach krwionośnych, nadnerczach, nerkach, niektórych obszarach mózgu, narządach rozrodczych, w tym w macicy, pęcherzyki jajnikowe, a także w ranach skóry. Pokazano, że liczba AT₂-receptory mogą zwiększać się z uszkodzeniem tkanki (w tym naczyń krwionośnych), zawałem mięśnia sercowego, niewydolnością serca. Uważa się, że receptory te mogą uczestniczyć w procesach regeneracji tkanek i programowanej śmierci komórki (apoptoza).

Ostatnie badania wykazały, że wpływ angiotensyny II na układ sercowo-naczyniowy za pośrednictwem AT₂-receptory, efekt przeciwny wywołany wzbudzeniem at₁-receptory i są stosunkowo łagodne. Stymulacja AT₂-receptorom towarzyszy rozszerzenie naczyń, hamowanie wzrostu komórek, w tym tłumienie proliferacji komórek (komórki śródbłonka i mięśni gładkich ściany naczyniowej, fibroblastów itp.), hamowanie przerostu kardiomiocytów.

Fizjologiczna rola receptorów angiotensyny II drugiego typu (AT₂) u ludzi i ich związek z homeostazą sercowo-naczyniową nie jest obecnie w pełni zrozumiały.

Zsyntetyzowano wysoce selektywnych antagonistów AT₂-receptory (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), które są stosowane w badaniach eksperymentalnych RAAS.

Inne receptory angiotensyny i ich rola u ludzi i zwierząt są słabo poznane.

Podtypy AT izolowano z hodowli komórek mezangium szczura₁-receptory - AT_1a i AT_1b, różniące się powinowactwa do agonistów peptydowych angiotensyny II (u ludzi, tych podtypów nie znaleziono). AT wyizolowano z łożyska szczura._1s-podtyp receptora, którego fizjologiczna rola nie jest jeszcze jasna.

AT₃-receptory o powinowactwie do angiotensyny II znajdują się na błonach neuronów, ich funkcja jest nieznana. AT₄-receptory na komórkach śródbłonka. Angiotensyna IV, oddziałując z tymi receptorami, stymuluje uwalnianie inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1 z śródbłonka. AT₄-receptory znaleziono także na błonach neuronalnych, w tym w podwzgórzu, prawdopodobnie w mózgu, pośredniczą w funkcjach poznawczych. Zwrotnik do AT₄-Oprócz angiotensyny IV, angiotensyna III ma również receptory.

Długoterminowe badania nad RAAS nie tylko ujawniły znaczenie tego systemu w regulacji homeostazy, w rozwoju patologii sercowo-naczyniowej, oraz wpływ na funkcje narządów docelowych, wśród których najważniejsze są serce, naczynia krwionośne, nerki i mózg, ale także doprowadziły do ​​powstania leków, celowo działając na poszczególnych ogniwach RAAS.

Podstawą naukową tworzenia leków działających poprzez blokowanie receptorów angiotensyny było badanie inhibitorów angiotensyny II. Badania eksperymentalne wykazują, że antagoniści angiotensyny II, zdolni do blokowania jej powstawania lub działania, a tym samym zmniejszania aktywności RAAS, są inhibitorami tworzenia angiotensyny, inhibitorami syntezy reniny, tworzeniem ACE lub inhibitorami aktywności, przeciwciałami, antagonistami receptora angiotensyny, w tym syntetycznymi związkami niepeptydowymi, specyficzne przeciwciała blokujące₁-receptory itp.

Pierwszym blokerem receptorów angiotensyny II, wprowadzonym do praktyki terapeutycznej w 1971 r., Był saralazyna, związek peptydowy o podobnej strukturze do angiotensyny II. Saralazin blokował presyjne działanie angiotensyny II i obniżał napięcie naczyń obwodowych, zmniejszał poziom aldosteronu w osoczu, obniżał ciśnienie krwi. Jednak w połowie lat 70-tych. doświadczenie z saralaziną wykazało, że ma on właściwości częściowego agonisty, aw niektórych przypadkach daje słabo przewidywalny efekt (w postaci nadmiernego niedociśnienia lub nadciśnienia). Jednocześnie dobry efekt hipotensyjny ujawnił się w stanach związanych z wysokim poziomem reniny, podczas gdy na tle niskiego poziomu angiotensyny II lub szybkiego wstrzyknięcia ciśnienie krwi wzrosło. Ze względu na obecność właściwości agonistycznych, jak również ze względu na złożoność syntezy i potrzebę podawania pozajelitowego, Saralazine nie otrzymała szerokiego praktycznego zastosowania.

Na początku lat 90. zsyntetyzowano pierwszego niepeptydowego antagonistę AT.₁-receptor, skuteczny po podaniu doustnym - losartan, który otrzymał praktyczne zastosowanie jako środek przeciwnadciśnieniowy.

Obecnie stosuje się kilka syntetycznych, niepeptydowych przeciwciał selektywnych lub przechodzi próby kliniczne w światowej praktyce medycznej.₁-blokery - walsartan, irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, medoksomil olmesartanu, medoksomil azylsartanu, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan i tazosartan nie są jeszcze zarejestrowane w Rosji).

Istnieje kilka klasyfikacji antagonistów receptora angiotensyny II: przez strukturę chemiczną, cechy farmakokinetyczne, mechanizm wiązania receptora itp.

Zgodnie ze strukturą chemiczną blokerów niepeptydowych AT₁-receptory można podzielić na 3 główne grupy:

- pochodne bifenylotetrazolu: losartan, irbesartan, kandesartan, walsartan, tazosartan;

- związki bifenylowe netrazolowe - telmisartan;

- Nie-bifenylowe związki nettrazolu - eprosartan.

Według obecności aktywności farmakologicznej, blokery AT₁-receptory są podzielone na aktywne postacie dawkowania i proleki. Tak więc walsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan, same wykazują aktywność farmakologiczną, podczas gdy cyleksetyl kandesartanu staje się aktywny dopiero po przemianach metabolicznych w wątrobie.

Ponadto AT₁-blokery różnią się w zależności od obecności lub nieobecności aktywnych metabolitów. Aktywne metabolity są dostępne w losartanie i tazosartanie. Na przykład aktywny metabolit losartanu - EXP-3174 ma silniejszy i bardziej trwały efekt niż losartan (przez aktywność farmakologiczną, EXP-3174 przekracza losartan 10–40 razy).

Według mechanizmu wiązania receptorów, blokery AT₁-receptory (jak również ich aktywne metabolity) dzielą się na konkurencyjnych i niekonkurencyjnych antagonistów angiotensyny II. Tak więc losartan i eprosartan są odwracalnie związane z AT.₁-receptory i są konkurencyjnymi antagonistami (tj., w pewnych warunkach, na przykład, ze zwiększonymi poziomami angiotensyny II w odpowiedzi na spadek BCC, mogą być wypierane z miejsc wiązania), podczas gdy walsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan i aktywny metabolit losartanu EXP -3174 działają jako antagoniści niekonkurencyjni i wiążą się z receptorami nieodwracalnie.

Działanie farmakologiczne tej grupy leków wynika z eliminacji wpływu angiotensyny II na układ sercowo-naczyniowy. vazopressorny.

Uważa się, że działanie przeciwnadciśnieniowe i inne działania farmakologiczne antagonistów receptora angiotensyny II są realizowane na kilka sposobów (jeden bezpośredni i kilka pośredniczony).

Główny mechanizm działania leków z tej grupy wiąże się z blokadą AT₁-receptory. Wszystkie z nich są wysoce selektywnymi antagonistami AT₁-receptory. Pokazano, że ich powinowactwo do AT₁- przewyższa AT₂-tysiące razy dla receptorów: dla losartanu i eprosartanu ponad 1000 razy, telmisartan - ponad 3 tysiące, irbesartan - 8,5 tysięcy, aktywny metabolit losartanu EXP - 3174 i kandesartan - 12 tysięcy, olmesartan - 12, 5 tysięcy, walsartan - 20 tysięcy razy.

Blokada AT₁-receptory zapobiegają rozwojowi wpływu angiotensyny II za pośrednictwem tych receptorów, co zapobiega niekorzystnemu wpływowi angiotensyny II na napięcie naczyniowe i towarzyszy jej obniżenie podwyższonego ciśnienia krwi. Długotrwałe stosowanie tych leków prowadzi do osłabienia proliferacyjnych skutków angiotensyny II w stosunku do komórek mięśni gładkich naczyń, komórek mezangialnych, fibroblastów, zmniejszenia przerostu kardiomiocytów itp.

Wiadomo, że AT₁-receptory aparatu przykłębuszkowego nerek biorą udział w regulacji uwalniania reniny (zgodnie z zasadą ujemnego sprzężenia zwrotnego). Blokada AT₁-receptor powoduje kompensacyjny wzrost aktywności reniny, zwiększone wytwarzanie angiotensyny I, angiotensyny II itd.

W warunkach wysokiej zawartości angiotensyny II na tle blokady AT₁-receptory wykazują właściwości ochronne tego peptydu, realizowane przez stymulację AT₂-receptory i wyrażane w rozszerzeniu naczyń, spowalnianiu procesów proliferacyjnych itp.

Ponadto, na tle zwiększonego poziomu angiotensyn I i II, powstaje angiotensyna (1-7). Angiotensyna (1–7) powstaje z angiotensyny I pod działaniem obojętnej endopeptydazy i z angiotensyny II pod działaniem endopeptydazy prolilowej i jest kolejnym peptydem efektorowym RAAS, który ma działanie rozszerzające naczynia i natriuretyczne. Skutki angiotensyny (1-7) są mediowane przez tak zwane, jeszcze nie zidentyfikowane AT_x receptory.

Ostatnie badania nad dysfunkcją śródbłonka w nadciśnieniu tętniczym sugerują, że wpływ na układ sercowo-naczyniowy blokerów receptora angiotensyny może być również związany z modulacją śródbłonka i wpływem na wytwarzanie tlenku azotu (NO). Uzyskane dane eksperymentalne i wyniki poszczególnych badań klinicznych są raczej sprzeczne. Być może na tle blokady AT₁-receptory, zwiększa zależną od śródbłonka syntezę i uwalnianie tlenku azotu, co przyczynia się do rozszerzenia naczyń, zmniejsza agregację płytek i zmniejsza proliferację komórek.

Tak więc specyficzna blokada AT₁-receptor pozwala zapewnić wyraźne działanie przeciwnadciśnieniowe i organoochronne. Przeciw blokadzie AT₁-receptory są hamowane przez niekorzystny wpływ angiotensyny II (i angiotensyny III, która ma powinowactwo do receptorów angiotensyny II) na układ sercowo-naczyniowy i przypuszczalnie przejawia się jej działanie ochronne (stymulując AT₂-receptory), a także rozwija działanie angiotensyny (1-7) przez stymulowanie AT_x-receptory. Wszystkie te efekty przyczyniają się do rozszerzenia naczyń i osłabienia proliferacyjnego działania angiotensyny II w stosunku do komórek naczyniowych i serca.

Antagoniści AT₁-receptory mogą przenikać przez barierę krew-mózg i hamować aktywność procesów mediatora w współczulnym układzie nerwowym. Blokowanie presynaptycznego AT₁-receptory neuronów współczulnych w ośrodkowym układzie nerwowym, hamują uwalnianie noradrenaliny i zmniejszają pobudzenie receptorów adrenergicznych mięśni gładkich naczyń, co prowadzi do rozszerzenia naczyń. Badania eksperymentalne pokazują, że ten dodatkowy mechanizm działania rozszerzającego naczynia jest bardziej charakterystyczny dla eprosartanu. Dane dotyczące wpływu losartanu, irbesartanu, walsartanu i innych na współczulny układ nerwowy (który występował w dawkach przekraczających dawki terapeutyczne) są bardzo sprzeczne.

Wszystkie blokery receptora AT₁ działanie stopniowe, działanie przeciwnadciśnieniowe rozwija się płynnie, w ciągu kilku godzin po podaniu pojedynczej dawki i trwa do 24 h. Przy regularnym stosowaniu, wyraźny efekt terapeutyczny jest zwykle osiągany w ciągu 2-4 tygodni (do 6 tygodni) leczenia.

Właściwości farmakokinetyczne tej grupy leków sprawiają, że ich stosowanie jest wygodne dla pacjentów. Leki te można przyjmować niezależnie od posiłku. Pojedyncza dawka jest wystarczająca, aby zapewnić dobre działanie przeciwnadciśnieniowe w ciągu dnia. Są one równie skuteczne u pacjentów różnej płci i wieku, w tym u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Badania kliniczne wykazują, że wszystkie blokery receptora angiotensyny mają wysokie działanie przeciwnadciśnieniowe i wyraźne działanie ochronne narządów, dobrą tolerancję. Umożliwia to ich stosowanie, wraz z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, do leczenia pacjentów z patologią sercowo-naczyniową.

Głównym wskazaniem do klinicznego stosowania blokerów receptora angiotensyny II jest leczenie nadciśnienia tętniczego o różnym nasileniu. Monoterapia jest możliwa (z łagodnym nadciśnieniem tętniczym) lub w połączeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi (o umiarkowanych i ciężkich postaciach).

Obecnie, zgodnie z zaleceniami WHO / MOG (International Society for Hypertension), preferowane jest leczenie skojarzone. Najbardziej racjonalnym rozwiązaniem dla antagonistów receptora angiotensyny II jest ich połączenie z diuretykami tiazydowymi. Dodanie diuretyku w małych dawkach (na przykład 12,5 mg hydrochlorotiazydu) poprawia skuteczność terapii, co potwierdzają wyniki randomizowanych badań wieloośrodkowych. Utworzono preparaty, które zawierają kombinację - Gizaar (losartan + hydrochlorotiazyd), Ko Diovan (walsartan + hydrochlorotiazyd) Koaprovel (Irbesartanu + hydrochlorotiazyd), Atacand Plus (kandesartanu + hydrochlorotiazyd) Mikardis Plus (telmisartan + hydrochlorotiazyd), etc..

Liczne badania wieloośrodkowe (ELITE, ELITE II, Val-HeFT itp.) Wykazały skuteczność stosowania niektórych antagonistów AT.₁-receptory dla CHF. Wyniki tych badań są niejednoznaczne, ale ogólnie wskazują na wysoką skuteczność i lepszą tolerancję (w porównaniu z inhibitorami ACE).

Wyniki badań eksperymentalnych i klinicznych wskazują, że blokery receptora AT₁-podtypy nie tylko zapobiegają procesom przebudowy układu sercowo-naczyniowego, ale także powodują odwrotny rozwój przerostu lewej komory (LVH). W szczególności wykazano, że w przypadku długotrwałego leczenia losartanem pacjenci wykazywali tendencję do zmniejszania wielkości lewej komory w skurczu i rozkurczu, co zwiększało kurczliwość mięśnia sercowego. Zaobserwowano regresję LVH w przypadku długotrwałego stosowania walsartanu i eprosartanu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Niektóre blokery receptorów podtypu AT₁ Stwierdzono zdolność do poprawy czynności nerek, w tym z nefropatią cukrzycową, a także wskaźnikami centralnej hemodynamiki w CHF. Jak dotąd, obserwacje kliniczne dotyczące wpływu tych czynników na narządy docelowe są nieliczne, ale badania w tej dziedzinie nadal trwają.

Przeciwwskazania do stosowania blokerów angiotensyny AT₁-receptory to nadwrażliwość indywidualna, ciąża, karmienie piersią.

Dane uzyskane w doświadczeniach na zwierzętach wskazują, że środki, które mają bezpośredni wpływ na RAAS, mogą powodować uszkodzenie płodu, śmierć płodu i noworodka. Szczególnie niebezpieczny jest wpływ na płód w trymestrze ciąży II i III, ponieważ możliwy rozwój niedociśnienia, hipoplazji czaszki, bezmoczu, niewydolności nerek i śmierci płodu. Bezpośrednie wskazania do rozwoju takich defektów podczas przyjmowania blokerów AT₁-receptory są nieobecne, jednak środki tej grupy nie powinny być stosowane w okresie ciąży, a gdy ciąża zostanie wykryta podczas leczenia, należy je przerwać.

Brak informacji o zdolności blokerów AT₁-receptory wchodzą do mleka kobiecego. Jednak w doświadczeniach na zwierzętach ustalono, że przenikają one do mleka szczurów w okresie laktacji (w mleku szczurów występują znaczące stężenia nie tylko samych substancji, ale także ich aktywnych metabolitów). W związku z tym blokery AT₁-Receptory nie są stosowane u kobiet karmiących piersią i jeśli to konieczne, terapia dla matki przestaje karmić piersią.

Należy powstrzymać się od stosowania tych leków w praktyce pediatrycznej, ponieważ nie określono bezpieczeństwa i skuteczności ich stosowania u dzieci.

Do terapii antagonistami AT₁ Receptory angiotensyny mają szereg ograniczeń. Należy zachować ostrożność u pacjentów z obniżonym BCC i (lub) hiponatremią (z leczeniem moczopędnym, ograniczeniem spożycia soli z dietą, biegunką, wymiotami), a także u pacjentów poddawanych hemodializie, ponieważ możliwy rozwój objawowego niedociśnienia. Ocena stosunku ryzyka do korzyści jest konieczna u pacjentów z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym spowodowanym obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicy nerkowej pojedynczej nerki, ponieważ nadmierne hamowanie RAAS w tych przypadkach zwiększa ryzyko ciężkiego niedociśnienia i niewydolności nerek. Należy zachować ostrożność w przypadku zwężenia zastawki aortalnej lub mitralnej, obturacyjnej kardiomiopatii przerostowej. Na tle zaburzeń czynności nerek konieczne jest monitorowanie stężenia potasu i kreatyniny w surowicy. Nie zalecane dla pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem, ponieważ w tym przypadku leki tłumiące RAAS są nieskuteczne. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężką chorobą wątroby (na przykład w marskości).

Działania niepożądane związane ze stosowaniem antagonistów receptora angiotensyny II, o których dotąd informowano, są zwykle słabo wyrażone, przemijające i rzadko stanowią podstawę do przerwania leczenia. Łączna częstość występowania działań niepożądanych jest porównywalna z placebo, co potwierdzają wyniki badań kontrolowanych placebo. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są bóle głowy, zawroty głowy, ogólne osłabienie itp. Antagoniści receptora angiotensyny nie wpływają bezpośrednio na metabolizm bradykininy, substancji P, innych peptydów, a zatem nie powodują suchego kaszlu, często pojawiającego się w leczeniu inhibitorów ACE.

Podczas przyjmowania leków z tej grupy nie ma wpływu hipotensji pierwszej dawki, która występuje podczas przyjmowania inhibitorów ACE, a nagłemu anulowaniu nie towarzyszy rozwój nadciśnienia rykoszetowego.

Wyniki wieloośrodkowych badań kontrolowanych placebo wykazują wysoką skuteczność i dobrą tolerancję antagonistów AT.₁-receptory angiotensyny II. Jednakże, podczas gdy ich użycie jest ograniczone przez brak danych na temat długoterminowych skutków aplikacji. Według ekspertów WHO / MOG, ich zastosowanie w leczeniu nadciśnienia tętniczego jest wskazane w przypadku nietolerancji inhibitorów ACE, w szczególności, jeśli wskazany jest kaszel w wywiadzie, spowodowany przez inhibitory ACE.

Obecnie trwają liczne badania kliniczne, w tym i wieloośrodkowe, poświęcone badaniu skuteczności i bezpieczeństwa stosowania antagonistów receptora angiotensyny II, ich wpływu na śmiertelność, czas trwania i jakość życia pacjentów oraz w porównaniu z lekami przeciwnadciśnieniowymi i innymi lekami w leczeniu nadciśnienia, przewlekłej niewydolności serca, miażdżycy itp.

Antagoniści receptora angiotensyny 2

Antagoniści receptora angiotensyny II są lekami działającymi na układ renina-angiotensyna-aldosteron. Blokują one receptory angiotensyny-1 typu i eliminują takie działania angiotensyny II, jak zwężanie naczyń, zwiększone wydzielanie aldosteronu, wazopresyny, noradrenaliny, zatrzymywanie sodu i wody, przebudowę ściany naczyniowej i mięśnia sercowego, aktywację układu współczulnego. W wyniku tego realizowane są hipotensyjne, antyproliferacyjne, natriuretyczne działania antagonistów receptora angiotensyny II.

Ta grupa obejmuje leki walsartan (Diovan, C-diovan), irbesartan (Aprovel, Coaprovel), kandesartan (Atakand, Exforge), losartan (Vazotenz, Gizaar, Cozaar, Lozap, Lozap plus, Lorista), telmisartan (Mikardisis, Mysardisis, Mysardisis, Lozap, Lozap plus, Lorista) ), eprosartan (Tevet, Tevet plus).

Obecnie dwa rodzaje receptorów angiotensyny II, które pełnią różne funkcje, receptory angiotensyny 1 i 2, są najlepiej zbadane.

Receptory angiotensyny-1 są zlokalizowane w ścianie naczyniowej, nadnerczach i wątrobie.

Efekty, w których pośredniczy receptor angiotensyny-1:

• Zwężenie naczyń.
• Stymulacja syntezy i wydzielania aldosteronu.
• Reabsorpcja cewkowa sodu.
• Zmniejszony przepływ krwi w nerkach.
• Proliferacja komórek mięśni gładkich.
• Przerost mięśnia sercowego.
• Zwiększone uwalnianie noradrenaliny.
• Stymulacja uwalniania wazopresyny.
• Hamowanie tworzenia reniny.

Receptory angiotensyny 2 są obecne w ośrodkowym układzie nerwowym, śródbłonku naczyń, nadnerczach, narządach rozrodczych (jajnikach, macicy). Liczba receptorów angiotensyny 2 w tkankach nie jest stała: ich liczba gwałtownie wzrasta wraz z uszkodzeniem tkanki i aktywacją procesów naprawczych.

Efekty, w których pośredniczy receptor angiotensyny-2:

• Rozszerzenie naczyń.
• Działanie natriuretyczne.
• Uwalnianie NO i prostacykliny.
• Działanie antyproliferacyjne.
• Stymulacja apoptozy.

Antagoniści receptora angiotensyny II wyróżniają się wysokim stopniem selektywności wobec receptorów angiotensyny -1 (stosunek selektywności do receptorów angiotensyny -1 i -2 wynosi 10000-30000: 1). Leki w tej grupie blokują receptor angiotensyny-1.

W rezultacie, na tle stosowania antagonistów receptora angiotensyny II, wzrasta poziom angiotensyny II i obserwuje się stymulację receptora angiotensyny 2.

Zgodnie ze strukturą chemiczną antagonistów receptora angiotensyny II można podzielić na 4 grupy:

• Pochodne bifenylu tetrazolu (losartan, kandesartan, irbesartan).
• Nie-bifenylowe pochodne tetrazolu (telmisartan).
• Netrazole nie-bifenylowe (eprosartan).
• Nieheterocykliczne pochodne (walsartan).

Większość leków w tej grupie (na przykład irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan) to niekompetycyjni antagoniści receptora angiotensyny II. Eprosartan jest jedynym konkurencyjnym antagonistą, którego działanie można pokonać dzięki wysokiemu poziomowi angiotensyny II we krwi.

Antagoniści receptora angiotensyny II mają działanie hipotensyjne, antyproliferacyjne i natriuretyczne.

Mechanizm hipotensyjnego działania antagonistów receptora angiotensyny II polega na wyeliminowaniu zwężenia naczyń spowodowanego przez angiotensynę II, zmniejszeniu napięcia układu współczulnego i nadnerczy, zwiększeniu wydalania sodu. Prawie wszystkie leki w tej grupie wykazują działanie hipotensyjne podczas przyjmowania 1p / dzień i pozwalają kontrolować ciśnienie krwi przez 24 godziny.

Tak więc początek działania hipotensyjnego walsartanu odnotowuje się w ciągu 2 godzin, maksimum wynosi 4–6 godzin po spożyciu. Po zażyciu leku działanie przeciwnadciśnieniowe trwa dłużej niż 24 h. Maksymalny efekt terapeutyczny rozwija się w ciągu 2-4 tygodni. od początku leczenia i utrzymuje się przy długotrwałej terapii.

Początek działania przeciwnadciśnieniowego kandesartanu po przyjęciu pierwszej dawki rozwija się w ciągu 2 godzin Podczas trwającej terapii z ustaloną dawką leku, maksymalne obniżenie ciśnienia krwi osiąga się zwykle w ciągu 4 tygodni, a następnie pozostaje na tle leczenia.

Podczas przyjmowania telmisartanu maksymalne działanie hipotensyjne osiąga się zwykle 4-8 tygodni po rozpoczęciu leczenia.

Farmakologicznie antagoniści receptora angiotensyny II różnią się stopniem powinowactwa do receptorów angiotensyny, co wpływa na czas ich działania. Tak więc w losartanie wskaźnik ten wynosi około 12 godzin, w walsartanie - około 24 godzin, w telmisartanie - ponad 24 godziny.

Działanie antyproliferacyjne antagonistów receptora angiotensyny II powoduje działanie tych leków na układ organoochronny (kardio i renoprotekcyjny).

Działanie kardioprotekcyjne jest realizowane poprzez regresję przerostu mięśnia sercowego i rozrostu mięśni ściany naczyniowej, jak również przez poprawę stanu funkcjonalnego śródbłonka naczyniowego.

Działanie ochronne na nerki przez leki z tej grupy jest zbliżone do działania inhibitorów ACE, jednak istnieją pewne różnice. Zatem antagoniści receptorów angiotensyny II, w przeciwieństwie do inhibitorów ACE, mają mniej wyraźny wpływ na ton wychodzących tętniczek, zwiększają przepływ krwi przez nerki i nie wpływają na szybkość przesączania kłębuszkowego.

Główne różnice w farmakodynamice antagonistów receptora angiotensyny II i inhibitorów ACE obejmują:

• Wraz z mianowaniem antagonistów receptora angiotensyny II obserwuje się wyraźniejszą eliminację biologicznego działania angiotensyny II w tkankach niż w przypadku stosowania inhibitorów ACE.
• Stymulujące działanie angiotensyny II na receptor angiotensyny-2 nasila działanie rozszerzające naczynia i antyproliferacyjne antagonistów receptora angiotensyny II.
• Antagoniści receptora angiotensyny II mają łagodniejszy wpływ na hemodynamikę nerek niż w porównaniu ze stosowaniem inhibitorów ACE.
• Przy podawaniu antagonistów receptora angiotensyny II nie ma niepożądanych efektów związanych z aktywacją układu kininowego.

Renoprotekcyjne działanie leków w tej grupie przejawia się również zmniejszeniem mikroalbuminurii u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i nefropatią cukrzycową.

Renoprotekcyjne działanie antagonistów receptora angiotensyny II obserwuje się, gdy stosuje się je w mniejszych dawkach niż dawki, które dają efekt hipotensyjny. Może to mieć dodatkowe znaczenie kliniczne u pacjentów z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek lub niewydolnością serca.

Natriuretyczne działanie antagonistów receptora angiotensyny II jest związane z blokowaniem receptorów angiotensyny 1, które regulują wchłanianie zwrotne sodu w kanalikach dystalnych nerek. Dlatego na tle stosowania leków w tej grupie wzrasta wydalanie sodu z moczem.

Obserwowanie diety o niskiej zawartości soli nasila działanie nerek i neurohumoralne antagonistów receptora angiotensyny II: poziomy aldosteronu są znacznie zmniejszone, poziomy reniny w osoczu zwiększają się, obserwuje się stymulację natriurezy na tle niezmienionego współczynnika filtracji kłębuszkowej. Wraz ze wzrostem spożycia soli kuchennej efekty te słabną.

W parametrach farmakokinetycznych antagonistów receptora angiotensyny II pośredniczy lipofilowość tych leków. Losartan jest najbardziej hydrofilowy, a telmisartan jest najbardziej lipofilowy spośród leków w tej grupie.

W zależności od lipofilności zmienia się ilość dystrybucji antagonistów receptora angiotensyny II. W telmisartanie wskaźnik ten jest najwyższy.

Antagoniści receptora angiotensyny II różnią się właściwościami farmakokinetycznymi: biodostępnością, okresem półtrwania, metabolizmem.

Walsartan, losartan, eprosartan charakteryzują się niską i zmienną biodostępnością (10-35%). Antagoniści receptora angiotensyny II ostatniej generacji (kandesartan, telmisartan) mają wyższą biodostępność (50-80%).

Po spożyciu leków antagonistycznych receptora angiotensyny II maksymalne stężenie tych leków we krwi osiąga się po 2 godzinach, a przy dłuższym regularnym stosowaniu stężenia stacjonarne lub równowagowe ustawia się po 5-7 dniach.

Antagoniści receptora angiotensyny II charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (ponad 90%), głównie albuminą, częściowo z glikoproteiną kwasu α1, γ-globuliną i lipoproteinami. Jednak silne wiązanie z białkami nie wpływa na klirens osocza i objętość dystrybucji leków w tej grupie.

Antagoniści receptora angiotensyny II mają długi okres półtrwania od 9 do 24 godzin, dzięki czemu częstość podawania tej grupy leków wynosi 1 p / dzień.

Preparaty z tej grupy ulegają częściowemu (mniej niż 20%) metabolizmowi w wątrobie pod wpływem glukuronylotransferazy lub mikrosomalnego układu wątroby z udziałem cytochromu P450. Ten ostatni bierze udział w metabolizmie losartanu, irbesartanu i kandesartanu.

Droga eliminacji antagonistów receptora angiotensyny II jest głównie pozanerkowa - ponad 70% dawki. Mniej niż 30% dawki jest wydalane przez nerki.

Parametry farmakokinetyczne antagonistów receptora angiotensyny II