Preparaty podgrup są wykluczone. Włącz
Opis
Ta grupa obejmuje adrenomimetyki, które pobudzają tylko receptory beta-adrenergiczne. Wśród nich są nieselektywne beta.1-, beta2-adrenomimetyki (izoprenalina, orciprenalina) i selektywne: beta1-adrenomimetyki (dobutamina) i beta2-adrenomimetyki (salbutamol, fenoterol, terbutalina itp.). W wyniku pobudzenia receptorów beta-adrenergicznych aktywowana jest błona cyklazy adenylanowej i wzrasta poziom wewnątrzkomórkowego wapnia. Nieselektywne beta-adrenomimetiki zwiększają siłę i tętno, rozluźniając mięśnie gładkie oskrzeli. Rozwój niepożądanej częstoskurczu ogranicza ich stosowanie w łagodzeniu skurczu oskrzeli. Wręcz przeciwnie, selektywna beta2-adrenomimetyki są szeroko stosowane w leczeniu astmy oskrzelowej i przewlekłych obturacyjnych chorób płuc (przewlekłe zapalenie oskrzeli, rozedma płuc itp.), ponieważ dają one mniej skutków ubocznych (na serce). Beta2-adrenomimetyki są przepisywane zarówno pozajelitowo, jak i doustnie, ale inhalacja jest najbardziej skuteczna.
Selektywna beta1-adrenomimetyki w większym stopniu wpływają na mięsień sercowy, powodując dodatni efekt ino-, chrono- i bathmotropowy oraz mniej wyraźne zmniejszenie CRPS. Są one stosowane jako adiuwanty w ostrej i przewlekłej niewydolności serca.
Długo działający agoniści beta2 w leczeniu przewlekłej obturacyjnej patologii
W ciągu ostatnich 10 lat β2-długo działający agoniści zajęli czołowe miejsce w międzynarodowych standardach leczenia astmy oskrzelowej i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. Jeśli w pierwszej wersji Globalnej strategii na rzecz astmy oskrzelowej lekom tym przypisano rolę funduszy drugiej linii, w nowej wersji GINA 2002, β2-długodziałający agoniści są uważani za alternatywę dla zwiększania dziennych dawek wziewnych glikokortykosteroidów z niewystarczającą odpowiedzią pacjenta na terapię przeciwzapalną i niezdolnością do kontrolowania astmy oskrzelowej. W tym przypadku powołanie β2-długo działający agoniści powinni zawsze poprzedzać następny wzrost dobowej dawki wziewnych glikokortykosteroidów. Wynika to z faktu, że włączenie β2-długodziałający agoniści w schemacie leczenia z glikokortykosteroidami wziewnymi o niekontrolowanej astmie są bardziej skuteczni niż tylko zwiększenie dziennej dawki wziewnych glikokortykosteroidów o 2 lub więcej razy. Jednak przedłużona terapia β2-Wydaje się, że długo działający agoniści nie wpływają na uporczywy stan zapalny w astmie oskrzelowej, dlatego ich stosowanie powinno być zawsze połączone z wyznaczeniem glikokortykosteroidów wziewnych.
Wdychany β2-długo działający agoniści obejmują salmeterol i formoterol (ponad 12 godzin). Wpływ większości wdychanych β2-Krótkodziałający agoniści trwają od 4 do 6 h. Salmeterol, podobnie jak formoterol, rozluźnia mięśnie gładkie oskrzeli, zwiększa klirens śluzówkowy, zmniejsza przepuszczalność naczyń i może wpływać na uwalnianie mediatorów z komórek tucznych i bazofilów. Badanie próbek biopsyjnych pokazuje, że w leczeniu wziewnego β2-W przypadku agonistów o długotrwałym działaniu objawy przewlekłego zapalenia dróg oddechowych u pacjentów z astmą oskrzelową nie zwiększają się, a przedłużone stosowanie tych leków powoduje nawet niewielkie działanie przeciwzapalne. Ponadto salmeterol zapewnia również długotrwałą (ponad 12 godzin) ochronę przed czynnikami prowadzącymi do skurczu oskrzeli. Formoterol jest kompletnym agonistą β2-receptor, podczas gdy salmeterol jest częściowym agonistą, ale znaczenie kliniczne tych różnic nie jest jasne. Formoterol zaczyna działać szybciej niż salmeterol, co czyni go bardziej akceptowalnym zarówno w łagodzeniu objawów, jak iw zapobieganiu ich rozwojowi, chociaż jego skuteczność i bezpieczeństwo jako pomoc w nagłych wypadkach wymaga dalszych badań.
Wyższa specyficzność dla β2-w porównaniu z innymi sympatykomimetykami receptory wykazują salmeterol (w szczególności salmeter, Dr. Reddy's Laboratories). Działanie rozszerzające oskrzela leku pojawia się 10-20 minut po inhalacji. Objętość wymuszonego wydechu dla pierwszego z (FEV1) zwiększa się w ciągu 180 minut, a klinicznie istotne działanie rozszerzające oskrzela utrzymuje się przez 12 godzin Lipofilność salmeterolu jest 10 000 razy większa niż salbutamolu, co przyczynia się do szybkiej penetracji leku do błon komórkowych. Salmeterol działa stabilizująco na komórki tuczne, hamuje uwalnianie histaminy, zmniejsza przepuszczalność naczyń włosowatych płuc w większym stopniu niż glikokortykosteroidy wziewne, zmniejsza wytwarzanie cytokin przez limfocyty T, hamuje zależną od IgE syntezę TNF-α i uwalnianie leukotrienu C4 i prostaglandyna D.
U większości pacjentów z astmą oskrzelową możliwe jest osiągnięcie kontroli objawów przy przepisywaniu leku w dawce 50 μg 2 razy dziennie. W dużym, randomizowanym badaniu wykazano, że przyjmowaniu salmeterolu przez 12 tygodni towarzyszył wzrost szczytowego natężenia przepływu wydechowego (PSV) w godzinach porannych o 7,1% w porównaniu z poziomem początkowym (p < 0,001). При этом число дней без симптомов возросло с 35 до 67%. На 20% увеличилось количество ночей без приступов удушья, использование сальбутамола сократилось более чем в 3 раза. Применение сальметерола 2 раза в сутки более эффективно, чем 4-кратное ежедневное использование симпатомиметиков короткого действия, особенно при бронхиальной астме физического усилия.
U osób z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc salmeterol podaje się zazwyczaj w dawce dobowej 50 mikrogramów 2 razy. Wyniki 3 dużych randomizowanych badań kontrolowanych placebo wykazały istotny spadek nasilenia objawów choroby i poprawę FEV1. Nie zaobserwowano oznak tolerancji na lek podczas badania, częstość zaostrzeń nie różniła się od tej w grupie placebo. Niemniej jednak znacząca poprawa jakości życia u pacjentów otrzymujących salmeterol powoduje, że wskazane jest włączenie go do schematu leczenia u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc.
Ze względu na stosunkowo wolno rozwijające się działanie salmeterolu nie zaleca się stosowania w łagodzeniu ostrych objawów astmy oskrzelowej, w tym przypadku preferowane są inhalacje krótko działających leków rozszerzających oskrzela. Przepisując salmeterol dwa razy na dobę (rano i wieczorem), lekarz powinien dodatkowo zapewnić pacjentowi inhalator β2-krótko działający agoniści do leczenia ostrych objawów rozwijających się równolegle ze stałym przyjmowaniem salmeterolu.
Rosnąca częstotliwość przyjmowania leków rozszerzających oskrzela, w szczególności wziewnych postaci β2-krótko działający agoniści, zmniejszają podatność na astmę oskrzelową. Pacjent powinien zostać ostrzeżony o potrzebie szukania pomocy medycznej w przypadku zmniejszenia skuteczności przepisanych krótko działających leków rozszerzających oskrzela lub zwiększenia częstości przyjmowania leku. W tej sytuacji konieczne jest badanie, po którym podaje się zalecenia dotyczące wzmocnienia terapii przeciwzapalnej (na przykład wyższe dawki kortykosteroidów przez inhalację lub podawanie doustne). Zwiększenie dziennej dawki salmeterolu w tym przypadku nie jest uzasadnione.
Salmeterolu nie należy przyjmować więcej niż 2 razy dziennie (rano i wieczorem) w zalecanej dawce (dwie inhalacje). Przyjmowanie dużych dawek salmeterolu w postaci inhalacji lub w postaci doustnej (12-20 razy w zalecanej dawce) doprowadzi do klinicznie znaczącego wydłużenia odstępu QT, co oznacza początek powstawania komorowych zaburzeń rytmu. W zalecanych dawkach salmeterol nie wpływa na układ sercowo-naczyniowy. Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego i ośrodkowego układu nerwowego, spowodowane przez wszystkie leki sympatykomimetyczne (podwyższone ciśnienie krwi, tachykardia, pobudzenie, zmiany w EKG), po przyjęciu salmeterolu obserwuje się w rzadkich przypadkach. Takie efekty są nietypowe, a jeśli się pojawią, lek powinien zostać anulowany. Salmeterol, podobnie jak wszystkie sympatykomimetyki, jest jednak starannie przepisywany pacjentom z zaburzeniami sercowo-naczyniowymi, zwłaszcza niewydolnością wieńcową, zaburzeniami rytmu serca, nadciśnieniem tętniczym; osoby z zespołem drgawkowym, nadczynnością tarczycy, niewystarczającą odpowiedzią na leki sympatykomimetyczne.
Salmeterol nie może być stosowany jako substytut wziewnych lub doustnych kortykosteroidów lub kromoglikanu sodu, pacjent powinien być ostrzeżony, że nie można przestać zażywać tych leków, nawet jeśli salmeterol przynosi większą ulgę.
Wdychanie salmeterolu może być powikłane ostrą nadwrażliwością w postaci paradoksalnego skurczu oskrzeli, obrzęku naczynioruchowego, pokrzywki, wysypki, niedociśnienia tętniczego, reakcji kolaptoidalnej i objawów skurczu krtani, podrażnienia lub obrzęku krtani, prowadzącego do stridor i asfiksji. Ze względu na to, że skurcz oskrzeli jest stanem zagrażającym życiu, należy ostrzec pacjenta o możliwym odstawieniu leku i wyznaczeniu alternatywnego leczenia.
Badania wieloośrodkowe potwierdzają wysoką skuteczność β.2-agoniści długo działający. Pojawienie się tych leków znacznie zmieniło podejście do leczenia chorób obturacyjnych oskrzeli. Włączenie salmetera do schematu narażenia na lek znacznie poprawi wyniki długoterminowej podstawowej terapii przewlekłej patologii obturacyjnej, zwłaszcza że lek ma zalety nie tylko pod względem skuteczności i bezpieczeństwa, ale także pod względem kosztów.
(Lapteva I.M. Instytut Badawczy Pulmonologii i Ftyzjologii Ministerstwa Zdrowia Republiki Białorusi. Opublikowano: „Panorama medyczna” nr 10, listopad 2004)
Beta agoniści
Beta adrenomimetyki (syn. Beta adrenostimulyatory, beta agoniści, β adrenostimulyatory, β agoniści). Substancje biologiczne lub syntetyczne, które powodują stymulację receptorów β-adrenergicznych i mają znaczący wpływ na podstawowe funkcje organizmu. W zależności od ich zdolności do wiązania się z różnymi podtypami β-receptorów, izolowane są β1 i β2-adrenomimetyki.
Treść
Fizjologiczna rola receptorów β-adrenergicznych
Adrenoreceptory w organizmie są podzielone na 4 podtypy: α1, α2, β1 i β2 i są celem trzech biologicznie aktywnych substancji syntetyzowanych w organizmie: adrenaliny, noradrenaliny i dopaminy. Każda z tych cząsteczek wpływa na różne podtypy receptorów adrenergicznych. Adrenalina jest uniwersalnym naśladowcą adrenergicznym. Stymuluje wszystkie 4 podtypy adrenoreceptorów. Noradrenalina - tylko 3 - α1, α2 i β1. Dopamina - tylko 1-β1-adrenoreceptory. Oprócz nich stymuluje także własne receptory dopaminergiczne.
β-adrenoreceptory należą do receptorów zależnych od cAMP. Gdy wiążą się z β-agonistą, aktywacja zachodzi poprzez białko G (białko wiążące GTP) cyklazy adenylanowej, które przekształca ATP w cykliczny AMP (cAMP).
Pociąga to za sobą wiele efektów fizjologicznych.
β-adrenoreceptory znajdują się w wielu narządach wewnętrznych. Ich stymulacja prowadzi do zmiany homeostazy zarówno poszczególnych narządów i układów, jak i całego organizmu.
β1-Adrenoreceptory są zlokalizowane w sercu, tkance tłuszczowej i komórkach wydzielających reninę aparatu przykłębuszkowego nerkowych nefronów. Kiedy są podekscytowani, następuje wzrost i wzrost skurczów, zmniejszenie przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, zwiększenie automatyzmu mięśnia sercowego. W tkance tłuszczowej dochodzi do lipolizy i wzrostu ilości wolnych kwasów tłuszczowych we krwi. Nerka stymuluje syntezę i wydzielanie reniny do krwiobiegu, co prowadzi do wzrostu ciśnienia krwi.
β2-adrenoreceptory znajdują się w oskrzelach, mięśniach szkieletowych, macicy, sercu, naczyniach, ośrodkowym układzie nerwowym i innych narządach. Ich stymulacja prowadzi do rozszerzenia oskrzeli i poprawy drożności oskrzeli, glikogenolizy w mięśniach szkieletowych oraz zwiększenia siły skurczu mięśni (iw dużych dawkach do drżenia), zmniejszenia napięcia macicy i wzrostu ciąży. W sercu pobudzenie receptorów β2-adrenergicznych prowadzi do zwiększenia skurczów i tachykardii, co bardzo często obserwuje się przy wdychaniu β2-adrenomimetyków w postaci odmierzonych aerozoli w celu złagodzenia ataku astmy podczas astmy oskrzelowej. W naczyniach β2-adrenoreceptory są odpowiedzialne za złagodzenie napięcia i obniżenie ciśnienia krwi. Po pobudzeniu receptorów β2-adrenergicznych w ośrodkowym układzie nerwowym występuje pobudzenie i drżenie.
Klasyfikacja beta adrenomimetyków
Nieselektywne β1, β2-adrenomimetyki: izoprenalina (Isadrin) i orciprenalina (Alupent, Astmopent) były stosowane w leczeniu astmy oskrzelowej, zespołu chorego węzła zatokowego i zaburzeń przewodzenia w sercu. Obecnie nie są one praktycznie używane ze względu na dużą liczbę skutków ubocznych (zapaść naczyniowa, zaburzenia rytmu serca, hiperglikemia, pobudzenie ośrodkowego układu nerwowego, drżenie) i ponieważ pojawiły się selektywne adrenomimetyki β1 i β2.
Selektywne β1-adrenomimetyki: dopamina i dobutamina
Selektywne krótko działające β2-adrenomimetyki: fenoterol (Berotec, Partusisten), salbutamol (Ventolin, Salbupart), terbutalina (Bricanil), heksoprenalina (Ipradrol, Ginipral) i klenbuterol (Spiropent). Selektywne długo działające β2-adrenomimetyki: salmeterol (Serevent) i formoterol (Oxis, Foradil)
Częściowi agoniści receptora β-adrenergicznego
Pośredni związek między beta-adrenomimetykami a beta-blokerami to tak zwane beta-blokery o wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej. Są to częściowi agoniści receptora β-adrenergicznego. Oznacza to, że mają słabe działanie stymulujące na receptory β-adrenergiczne, kilka razy mniejsze niż konwencjonalni agoniści. Są one stosowane głównie w leczeniu nadciśnienia tętniczego i arytmii u pacjentów z bradykardią, ponieważ obecność własnego działania sympatykomimetycznego nie pozwala tej grupie leków na znaczne zmniejszenie częstości akcji serca.
Nieselektywne β-blokery o wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej obejmują oksprenolol (Trazicor), pindolol (Visken) i alprenolol.
Talinolol (Kordanum), acebutolol (Sectral) i celiprolol uważa się za kardioselektywne β1-blokery.
Zastosowanie leków beta-adrenergicznych w medycynie
Nieselektywne β1-, β2-adrenomimetyki, izoprenalina i orcyprenalina są stosowane krótko w celu poprawy przewodnictwa przedsionkowo-komorowego i zwiększenia rytmu bradykardii.
β1-adrenomimetyki: dopamina i dobutamina są stosowane do stymulowania siły skurczów serca w ostrej niewydolności serca spowodowanej zawałem mięśnia sercowego, zapaleniem mięśnia sercowego lub innymi przyczynami.
Krótko działające β2-adrenomimetyki, takie jak fenoterol, salbutamol i terbutalina, są stosowane w postaci odmierzonych aerozoli w celu złagodzenia ataku astmy w astmie oskrzelowej, przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP) i innych zespołach obturacyjnych oskrzeli. Dożylna fenoterol i terbutalina są stosowane w celu zmniejszenia aktywności zawodowej i zagrożenia poronieniem.
β2-adrenomimetyki długodziałającego salmeterolu stosuje się w profilaktyce, a formoterol stosuje się w profilaktyce i łagodzeniu bronchospahmy w astmie oskrzelowej i POChP w postaci odmierzonych aerozoli. Często są łączone w tym samym aerozolu z glikokortykosteroidami wziewnymi w leczeniu astmy i POChP.
Skutki uboczne beta adrenomimetyków
W przypadku wziewnych beta-adrenergicznych mimetyków najczęściej występują tachykardia i drżenie. Czasami - hiperglikemia, pobudzenie ośrodkowego układu nerwowego, obniżenie ciśnienia krwi. W przypadku stosowania pozajelitowego wszystkie te zjawiska są bardziej wyraźne.
Przedawkowanie
Charakteryzuje się spadkiem ciśnienia krwi, zaburzeniami rytmu, zmniejszeniem frakcji wyrzutowej, dezorientacją itp.
Leczenie - stosowanie beta-blokerów, leków przeciwarytmicznych itp.
Ciekawe fakty
Stosowanie β2-adrenomimetyków u zdrowych osób tymczasowo zwiększa odporność na wysiłek fizyczny, ponieważ „utrzymują” oskrzela w stanie rozszerzonym i przyczyniają się do szybkiego „otwarcia drugiego oddechu”. Często używali go zawodowi sportowcy, w szczególności rowerzyści. Należy zauważyć, że w krótkim okresie β2-adrenomimetyki zwiększają tolerancję wysiłku. Ale ich niekontrolowane użycie, jak również wszelkie dopingi, mogą mieć nieodwracalne szkody dla zdrowia. Habilitacja rozwija się w β2-adrenomimetyki (aby „otworzyć” oskrzela, należy stale zwiększać dawkę). Zwiększenie dawki prowadzi do arytmii i ryzyka niewydolności serca.
Linki
Fundacja Wikimedia. 2010
Zobacz, co „Beta-agoniści” są w innych słownikach:
Beta adrenomimetyki - (syn. Adrenostymulatory beta, agoniści beta, adrenostymulatory β, agoniści β). Substancje biologiczne lub syntetyczne, które stymulują receptory β adrenergiczne i mają znaczący wpływ na podstawowe funkcje organizmu. W...... Wikipedii
Beta-adrenostimulyatory - Beta adrenomimetiki (syn. Beta adrenostimulyatory, beta agoniści, β adrenostimulyatory, β agoniści). Substancje biologiczne lub syntetyczne, które powodują stymulację receptorów β adrenergicznych i mają znaczący wpływ na podstawowe funkcje... Wikipedia
Beta-hydroksy-3-metylofentanyl - Beta hydroksy 3 metylofentanyl... Wikipedia
Adrenoreceptor beta-2 - adrenoreceptor β2 jest jednym z podtypów receptorów adrenergicznych. Receptory te są głównie wrażliwe na adrenalinę, norepinefryna działa na nie słabo, ponieważ receptory te mają do niej niskie powinowactwo. Spis treści 1 Lokalizacja 2 Główne wsparcie... Wikipedia
Betaadrenomimetyki - beta adrenomimetyki (syn. Beta adrenostimulyatory, beta agoniści, β adrenostimulyatory, β agoniści). Substancje biologiczne lub syntetyczne, które powodują stymulację receptorów β adrenergicznych i mają znaczący wpływ na podstawowe funkcje... Wikipedia
Stymulatory beta-adrenergiczne - beta adrenomimetyki (syn. Beta adrenostimulyatory, beta agoniści, β adrenostimulyatory, β agoniści). Substancje biologiczne lub syntetyczne, które powodują stymulację receptorów β adrenergicznych i mają znaczący wpływ na podstawowe funkcje... Wikipedia
Nadciśnienie tętnicze - Ten artykuł powinien zostać opublikowany. Proszę zaprojektować go zgodnie z zasadami tworzenia artykułów... Wikipedia
Naltrexone -... Wikipedia
Akatyzja - Akatyzja... Wikipedia
Endorfiny - (endogenne (greckie ενδο (wewnątrz) + greckie γνη (kolano, płeć)) + morfiny (w imieniu starożytnego greckiego boga Morpheusa (grecki Μορφεύς lub... Wikipedia
Beta 2 agoniści
Co to są agoniści beta 2?
Agoniści beta-2 są lekami powszechnie stosowanymi w leczeniu astmy.
Akcja
Zastosowanie agonistów beta-2 pomaga szybko usunąć ataki astmy w astmie i rozluźnić mięśnie wokół dróg oddechowych.
Dzięki systematycznym wstrzyknięciom dożylnym agoniści beta-2 mogą zapewnić silny efekt anaboliczny, w tym wzrost mięśni i utratę tłuszczu. Po podaniu doustnym leki te mają również działanie stymulujące. Najmniejszy efekt anaboliczny ich stosowania występuje podczas przyjmowania agonistów beta-2 w postaci inhalacji, więc inhalatory z niektórymi agonistami beta-2 mogą być stosowane w sporcie.
Agoniści beta-2 są zarówno stymulantami, jak i środkami anabolicznymi.
Medyczne zastosowanie agonistów beta-2.
Agonistów beta-2 stosuje się w leczeniu obustronnej niedrożności dróg oddechowych, w tym astmy i innych przewlekłych obturacyjnych chorób płuc. Są również używane do przedłużania ciąży w celu uniknięcia przedwczesnego porodu.
Dlaczego są zakazane?
Jaką korzyść sportowiec otrzyma dzięki zastosowaniu agonistów beta-2 zależy od metody i rozkładu czasu przyjmowania takich leków. Aby osiągnąć efekt anaboliczny, leki te są przyjmowane dożylnie i jako środki pobudzające, zarówno doustnie, jak i w postaci zastrzyków.
Efekty uboczne:
- kołatanie serca
- bóle głowy
- nudności
- pocenie się
- skurcze mięśni
- zawroty głowy.
Jakie rodzaje leków zawierają agonistów beta-2?
Wiele leków na astmę zawiera agonistów beta-2, ponieważ są one skuteczne w łagodzeniu ataków astmy. Preparaty zawierające je są dostępne w postaci tabletek, syropów, roztworów do wstrzykiwań i inhalatorów.
Wszystkim agonistom beta-2 zakazuje się stosowania w sporcie, wyjątki stanowią inhalatory zawierające salbutamol, salmeterol, terbutalinę lub formoterol, ale nawet stosowanie takich inhalatorów jest ograniczone i jest dopuszczalne tylko w celu zapobiegania i łagodzenia ataków astmy, w tym spowodowanych wysiłkiem fizycznym. Zawodnik cierpiący na astmę musi przed zawodami przedłożyć odpowiedniemu organowi odpowiedzialnemu pisemne powiadomienie o obecności tej choroby.
Podczas igrzysk olimpijskich wszyscy tacy sportowcy muszą dostarczyć wyciąg z historii medycznej, po którym przeprowadza się niezbędne testy w celu potwierdzenia dostarczonych danych.
b2-agoniści: rola i miejsce w leczeniu astmy oskrzelowej
O artykule
Autorzy: Sinopalnikov A.I. (FSBEI DPO RMANPO Ministerstwa Zdrowia Rosji, Moskwa), Klyachkina I.L. (FGBOU DPO RMANPO z Ministerstwa Zdrowia Rosji)
Cytat: Sinopalnikov A.I., Klyachkina I.L. b2-agoniści: rola i miejsce w leczeniu astmy oskrzelowej // BC. 2002. №5. Str. 236
Państwowy Instytut Zaawansowanych Studiów Medycznych, Moskwa
Terapia astmy oskrzelowej (BA) może być warunkowo podzielona na dwa główne obszary. Pierwszy to leczenie objawowe, które szybko i skutecznie łagodzi skurcz oskrzeli, wiodący kliniczny objaw astmy. Druga to terapia przeciwzapalna, która przyczynia się do modyfikacji głównego mechanizmu patogenetycznego choroby, a mianowicie zapalenia błony śluzowej dróg oddechowych (DP) [1].
Terapia astmy oskrzelowej (BA) może być warunkowo podzielona na dwa główne obszary. Pierwszy to leczenie objawowe, które szybko i skutecznie łagodzi skurcz oskrzeli, wiodący kliniczny objaw astmy. Druga to terapia przeciwzapalna, która przyczynia się do modyfikacji głównego mechanizmu patogenetycznego choroby, a mianowicie zapalenia błony śluzowej dróg oddechowych (DP) [1].
Zasadnicze znaczenie dla środków kontroli objawów astmy, oczywiście, zajmują b 2–Agoniści, charakteryzujący się wyraźnym działaniem rozszerzającym oskrzela (i działaniem chroniącym oskrzela) oraz minimalną liczbą niepożądanych skutków ubocznych przy prawidłowym stosowaniu.
Krótka historia b 2 –Agoniści
Historia stosowania b-agonistów w XX wieku to konsekwentny rozwój i wprowadzanie do praktyki klinicznej leków z coraz większą ilością b 2- Selektywność adrenergiczna i wydłużający się czas działania.
Po raz pierwszy w leczeniu pacjentów z BA w 1900 r. Zastosowano adrenalinę sympatykomimetyczną (epinefrynę) [2]. Początkowo adrenalina była szeroko stosowana zarówno w postaci do wstrzykiwania, jak iw postaci inhalacji. Jednak niezadowolenie lekarzy z krótkiego czasu działania (1–1,5 godziny), duża liczba negatywnych skutków ubocznych leku stymulowała dalsze poszukiwania bardziej „atrakcyjnych” leków.
W 1940 r. Pojawił się izoproterenol - syntetyczna katecholamina. Zapadła się w wątrobie tak szybko, jak adrenalina (z udziałem enzymu katechol - o - metylotransferaza - COMT), a zatem charakteryzowała się krótkim czasem działania (1–1,5 h), a metabolity powstałe w wyniku biotransformacji izoproterenololu (metoksyprenaliny) miały b –adreno-blokujące działanie. Jednocześnie izoproterenol był wolny od takich niekorzystnych efektów związanych z adrenaliną jak ból głowy, zatrzymanie moczu, nadciśnienie tętnicze itp. Badanie właściwości farmakologicznych izoproterenolu doprowadziło do ustalenia heterogenności adrenoreceptorów [3]. W odniesieniu do tego ostatniego adrenalina okazała się uniwersalnym bezpośrednim agonistą a-b i izoproterenolem - pierwszym krótko działającym nieselektywnym agonistą b [2].
Pierwszy selektywny b 2- Salbutamol pojawił się w 1970 r., Charakteryzując się minimalną i klinicznie nieistotną aktywnością wobec a - ib 1- Receptory. Słusznie uzyskał status „złotego standardu” w serii b 2- agoniści. Po salbutamolu wprowadzono do praktyki klinicznej innych pacjentów 2–Agoniści (terbutalina, fenoterol itp.). Leki te okazały się równie skuteczne jak leki rozszerzające oskrzela jako nieselektywni b-agoniści, ponieważ działanie sympatykomimetyków rozszerzających oskrzela jest realizowane tylko przez b 2–Adrenoreceptory. Jednak b 2–Agoniści wykazują znacznie mniej wyraźny wpływ stymulujący na serce (batmotropowe, dromotropowe, chronotropowe) w porównaniu z b 1- b 2- agonista izoproterenolu [4].
Niektóre różnice w selektywności b 2- Agoniści nie mają poważnego znaczenia klinicznego. Wysoką częstość niepożądanych efektów sercowo-naczyniowych podczas przyjmowania fenoterolu (w porównaniu z salbutamolem i terbutaliną) można wyjaśnić wyższą skuteczną dawką leku, a częściowo przez szybsze wchłanianie ogólnoustrojowe. Nowe leki mają wskaźnik odpowiedzi (początek działania w pierwszych 3-5 minutach po inhalacji), charakterystyczny dla wszystkich poprzednich b-agonistów z zauważalnym wzrostem czasu ich działania do 4-6 godzin (mniej wyraźny w ciężkim BA). Poprawiło to zdolność do kontrolowania objawów astmy w ciągu dnia, ale nie „oszczędzało” na nocnych atakach [4,5].
Możliwość otrzymania indywidualnego b 2- Agoniści w środku (salbutamol, terbutalina, formoterol, bambuterol) w pewnym stopniu rozwiązali problem kontrolowania nocnych ataków astmy. Jednak potrzeba przyjmowania znacznie większych dawek (prawie 20 razy więcej niż stosowanie wziewne) przyczyniła się do wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych ze stymulacją a i b 1–Adrenoreceptory. Ponadto stwierdzono niższą skuteczność terapeutyczną tych leków [5].
Znacząco zmienił możliwości terapii BA, pojawienie się długotrwałego wdychania 2–Agoniści - salmeterol i formoterol. Pierwszym, który pojawi się na rynku, jest salmeterol - wysoce selektywny b 2–Antygonista, pokazujący czas działania, przynajmniej przez 12 godzin, ale z powolnym początkiem działania. Wkrótce dołączył do niego formoterol, który jest również wysoce selektywny 2- agonista z 12-godzinnym działaniem, ale z szybkością rozwoju efektu rozszerzania oskrzeli, podobnie jak salbutamol [4]. Już w pierwszych latach używania przedłużonego b 2- agoniści, zauważono, że pomagają one zmniejszyć zaostrzenia astmy, zmniejszyć liczbę hospitalizacji, a także zmniejszyć zapotrzebowanie na wziewne kortykosteroidy (IGCC).
Najbardziej skuteczny sposób podawania leków na astmę, w tym b 2–Agoniści rozpoznali inhalację. Ważnymi zaletami tej drogi są możliwość bezpośredniego dostarczania leków do narządu docelowego (co w dużej mierze zapewnia szybkość leków rozszerzających oskrzela) i minimalizacja niepożądanych efektów. Spośród obecnie znanych pojazdów dostawczych, najczęściej stosowane są inhalatory aerozolowe z odmierzaną dawką (DAI), rzadziej dozowane inhalatory proszkowe (PDI) i nebulizatory. Ustne b 2–Agoniści w postaci tabletek lub syropów są stosowane niezwykle rzadko, głównie jako dodatkowy lek na częste nocne objawy astmy lub duże zapotrzebowanie na wdychane krótkodziałające b 2- Agoniści u pacjentów otrzymujących duże dawki wziewnych kortykosteroidów (co odpowiada 1000 mcg beklometazonu na dobę lub więcej) [1,6,7].
Mechanizmy działania b 2 –Agoniści
b 2–Agoniści powodują rozszerzenie oskrzeli przede wszystkim w wyniku bezpośredniej stymulacji 2–Adrenoreceptory mięśni gładkich DP. Dowody na ten mechanizm uzyskano zarówno in vitro (po ekspozycji na izoproterenol, ludzkie oskrzela i segmenty tkanki płucnej rozluźnione), jak i in vivo (szybki spadek oporności zapalenia oskrzeli po inhalacjach rozszerzających oskrzela) [8].
Stymulacja receptorów b-adrenergicznych prowadzi do aktywacji cyklazy adenylanowej, tworząc kompleks z białkiem G (ryc. 1), pod wpływem którego zwiększa się zawartość wewnątrzkomórkowego cyklicznego 3,5-monofosforanu adenozyny (cAMP). To ostatnie prowadzi do aktywacji specyficznej kinazy (kinazy białkowej A), która fosforyluje niektóre białka wewnątrzkomórkowe, powodując zmniejszenie wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia (jego aktywnego „pompowania” z komórki do przestrzeni zewnątrzkomórkowej), hamuje hydrolizę fosfoinozytydów, hamuje kinazę lekkich łańcuchów miozyny i ostatecznie, „Otwarte” duże kanały potasowe aktywowane wapniem, powodujące repolaryzację (relaksację) komórek mięśni gładkich i sekwestrację wapnia w komórce zewnątrzkomórkowej. Należy powiedzieć, że b 2–Agoniści mogą komunikować się z kanałami potasowymi i bezpośrednio wywoływać rozluźnienie komórek mięśni gładkich, niezależnie od wzrostu wewnątrzkomórkowego stężenia cAMP [5,9].
Rys.1. Mechanizmy molekularne zaangażowane w efekt rozszerzania oskrzeli b 2-agoniści [5] (wyjaśnienie w tekście). DoSa - duży kanał potasowy aktywowany wapniem; ATP - trifosforan adenozyny; cAMP - cykliczny 3,5-monofosforan adenozyny
b 2–Agoniści są uważani za funkcjonalnych antagonistów, przyczyniających się do odwrotnego rozwoju skurczu oskrzeli, niezależnie od ekspozycji na skurcz. Ta okoliczność jest niezwykle ważna, ponieważ wielu mediatorów (mediatory zapalne i neuroprzekaźniki) ma działanie zwężające oskrzela.
W wyniku ekspozycji na b-adrenoreceptory, zlokalizowane w różnych częściach PD (Tabela 1), ujawniono dodatkowe efekty b 2–Agoniści, którzy wyjaśniają możliwość profilaktycznego stosowania leków. Obejmują one hamowanie uwalniania mediatorów z komórek zapalnych, zmniejszanie przepuszczalności naczyń włosowatych (zapobieganie rozwojowi obrzęku śluzowego oskrzeli), hamowanie transmisji cholinergicznej (zmniejszanie skurczu oskrzeli odruchu cholinergicznego), modulowanie wytwarzania śluzu przez gruczoły podśluzówkowe i, w konsekwencji, optymalizację oczyszczania śluzowo-rzęskowego (Fig. 2).
Rys. 2. Bezpośrednie i pośrednie działanie rozszerzające oskrzela 2-agoniści [5] (wyjaśnienie w tekście). E - eozynofile; TK - komórka tłuszczowa; CN - nerw cholinergiczny; GMK - komórka mięśni gładkich
Zgodnie z teorią dyfuzji mikrokinetycznej G. Andersena [10], czas trwania i czas rozpoczęcia działania b 2–Agoniści są związani z ich właściwościami fizykochemicznymi (głównie lipofilnością / hydrofilowością cząsteczki) i specyfikami mechanizmu działania. Salbutamol jest związkiem hydrofilowym. Gdy znajdzie się w środowisku wodnym przestrzeni pozakomórkowej, szybko przenika do „rdzenia” receptora i po zakończeniu jego powiązania z nim zostaje usunięty przez dyfuzję (ryc. 3). Salmeterol, stworzony na bazie salbutamolu, jest lekiem wysoce lipofilowym, szybko przenika do błon komórek układu oddechowego, a następnie powoli dyfunduje przez błonę receptora, powodując jego przedłużoną aktywację i późniejszy początek działania. Lipofilowość formoterolu jest mniejsza niż salmeterolu, więc tworzy depot w błonie plazmatycznej, z której dyfunduje do środowiska zewnątrzkomórkowego, a następnie wiąże się z receptorem b-adrenergicznym i lipidami, co powoduje zarówno początek efektu, jak i wydłużenie jego czasu trwania [7] (ryc. 3 ). Długotrwały wpływ salmeterolu i formoterolu wynika z ich zdolności do długotrwałego przebywania w dwuwarstwie błon komórkowych komórek mięśni gładkich w bezpośrednim sąsiedztwie b 2- Adrenoreceptory i oddziałują z nimi.
Rys. 3. Mechanizm działania b 2-agoniści [10] (wyjaśnienie w tekście)
W badaniu in vitro mięsień spazmatyczny rozluźnia się szybciej, gdy dodaje się formoterol niż w przypadku salmeterolu. Potwierdza to, że salmeterol jest częściowym agonistą 2–Reptory dla formoterolu [5].
Selektywne b 2–Agoniści są mieszaninami racemicznymi (50:50) dwóch izomerów optycznych - R i S. Ustalono, że aktywność farmakologiczna izomerów R jest 20–100 razy wyższa niż izomerów S -. Wykazano, że izomer R salbutamolu wykazuje właściwości rozszerzające oskrzela. [11] Jednocześnie, izomer S wykazuje bezpośrednio przeciwne właściwości: działanie prozapalne, wzrost nadreaktywności DP, zwiększony skurcz oskrzeli, ponadto jest znacznie wolniej metabolizowany. Ostatnio powstał nowy lek zawierający tylko izomer R (levalbuterol). Istnieje do tej pory tylko w roztworze nebulizatora i ma lepszy efekt terapeutyczny niż racemiczny salbutamol [12], ponieważ równoważny efekt levalbuterolu wykazano w dawce równej 25% mieszaniny racemicznej (nie ma przeciwnego izomeru S, liczba działań niepożądanych jest zmniejszona) [12, 13].
Selektywność b 2 –Agoniści
Cel stosowania selektywnego b 2–Agoniści mają zapewnić rozszerzenie oskrzeli, unikając niepożądanych skutków wywołanych stymulacją a i b 1- Receptory. W większości przypadków umiarkowane użycie 2–Agoniści nie prowadzą do niepożądanych efektów. Jednak selektywność nie może całkowicie wyeliminować ryzyka ich rozwoju, a istnieje kilka wyjaśnień.
Przede wszystkim selektywność do b 2- Adrenoreceptory są zawsze względne i zależne od dawki. Drobna aktywacja a - i b 1- Adrenoreceptory, niezauważalne w zwykłych środkowych dawkach terapeutycznych, stają się klinicznie znaczące wraz ze wzrostem dawki leku lub częstotliwości jego podawania w ciągu dnia. Efekt zależny od dawki b 2- Agoniści muszą być brani pod uwagę w leczeniu zaostrzeń astmy, szczególnie w stanach zagrażających życiu, gdy powtarzane inhalacje przez krótki czas (kilka godzin) są 5-10 razy wyższe niż dopuszczalna dawka dzienna. [2, 5]
b 2- Receptory są szeroko reprezentowane w DP (Tabela 1). Ich gęstość wzrasta wraz ze zmniejszaniem się średnicy oskrzeli, a u pacjentów z BA gęstość b 2- Receptory w drogach oddechowych są wyższe niż u zdrowych. Liczne b 2- Adrenoreceptory znajdują się na powierzchni komórek tucznych, neutrofili, eozynofili, limfocytów [14]. I jednocześnie b 2- Receptory znajdują się w różnych tkankach i narządach, zwłaszcza w lewej komorze, gdzie stanowią 14% wszystkich receptorów b-adrenergicznych, aw prawym przedsionku - 26% wszystkich receptorów b-adrenoreceptorów [11]. Stymulacja tych receptorów może prowadzić do rozwoju zdarzeń niepożądanych, w tym tachykardii, trzepotania przedsionków i niedokrwienia mięśnia sercowego. Stymulacja b 2- receptory mięśni szkieletowych mogą powodować drżenie mięśni. Aktywacja dużych kanałów potasowych może przyczynić się do rozwoju hipokaliemii, aw rezultacie wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca, w tym śmiertelny. Przy ogólnoustrojowym podawaniu dużych dawek leków można zaobserwować efekty metaboliczne (wzrost poziomu wolnych kwasów tłuszczowych w surowicy krwi, insulinie, glukozie, pirogronacie i mleczanie) [5].
Podczas stymulacji naczyń b 2- Receptory rozwijają rozszerzenie naczyń i możliwe zmniejszenie rozkurczowego ciśnienia krwi. Niepożądane efekty sercowe są szczególnie wyraźne w stanach ciężkiego niedotlenienia podczas zaostrzeń astmy - wzrost powrotu żylnego (zwłaszcza w pozycji ortopno) może powodować rozwój zespołu Bezolda-Jarischa z późniejszym zatrzymaniem krążenia [15].
Związek między b 2 –Agoniści i zapalenie w DP
Ze względu na powszechne stosowanie b 2- krótko działający agoniści, a także wprowadzenie do praktyki klinicznej przedłużonego wdychania; 2- agoniści stali się szczególnie istotni w kwestii, czy leki te mają działanie przeciwzapalne. Niewątpliwie działanie przeciwzapalne 2- agoniści, przyczyniający się do modyfikacji ostrego zapalenia oskrzeli, mogą być uważani za hamujący uwalnianie mediatorów zapalnych z komórek tucznych i zmniejszający przepuszczalność naczyń włosowatych. Jednocześnie biopsja błony śluzowej oskrzeli u pacjentów z astmą, którzy regularnie przyjmują b 2–Agoniści, stwierdzono, że liczba komórek zapalnych, w tym i aktywowany (makrofagi, eozynofile, limfocyty) nie ulega zmniejszeniu [5, 16].
W tym przypadku teoretycznie regularny odbiór b 2A-agoniści mogą nawet prowadzić do pogorszenia stanu zapalnego w DP. Spowodowane przez b 2- agoniści rozszerzający oskrzela pozwalają na głębszy oddech, co skutkuje bardziej masową ekspozycją na alergeny.
Ponadto regularne używanie b 2- agoniści mogą maskować rozwijające się pogorszenie, opóźniając tym samym początek lub wzmocnienie prawdziwej terapii przeciwzapalnej.
Potencjalne ryzyko użycia b 2 –Agoniści
Częste regularne stosowanie wziewnego b 2–Agoniści mogą prowadzić do rozwoju tolerancji (odczulania) na nich. Nagromadzenie cAMP sprzyja przejściu receptora do stanu nieaktywnego. Zbyt intensywna stymulacja receptorów b-adrenergicznych przyczynia się do rozwoju odczulania (zmniejszenie czułości receptora w wyniku oddzielenia receptora od białka G i cyklazy adenylanowej) [14]. Utrzymując nadmierną stymulację, zmniejsza się liczba receptorów na powierzchni komórki (regulacja „w dół”). Należy zauważyć, że receptory b mięśni gładkich DP mają dość znaczną rezerwę i dlatego są bardziej odporne na odczulanie niż receptory stref nie-oddechowych (na przykład mięśnie szkieletowe lub regulacja metabolizmu). Ustalono, że u zdrowych osobników szybko rozwija się tolerancja na wysokie dawki salbutamolu, ale nie na fenoterol i terbutalinę. Jednak u pacjentów z astmą tolerancja na działanie rozszerzające oskrzela b 2- Agoniści pojawiają się rzadko, tolerancja na ich działanie ochronne na oskrzela rozwija się znacznie częściej.
Zmniejszone działanie ochronne na oskrzela b 2- agoniści z ich regularnym, częstym stosowaniem w równym stopniu stosują się do krótko działających i przedłużonych leków, nawet na tle podstawowej terapii wziewnymi kortykosteroidami. Jednocześnie nie jest to całkowita utrata ochrony oskrzeli, ale niewielki spadek jej początkowego poziomu. H.J.van der Woude i in. [17] stwierdzili, że na tle regularnego stosowania formoterolu i salmeterolu przez pacjentów BA, działanie rozszerzające oskrzela tego ostatniego nie zmniejsza się, działanie ochronne oskrzeli jest wyższe w formoterolu, ale działanie salbutamolu rozszerzającego oskrzela jest znacznie mniej wyraźne.
Odczulanie rozwija się przez długi czas, przez kilka dni lub tygodni, w przeciwieństwie do tachyfilaksji, która rozwija się bardzo szybko i nie jest związana ze stanem funkcjonalnym receptorów. Ta okoliczność wyjaśnia spadek skuteczności leczenia i wymaga ograniczenia częstotliwości b 2–Agoniści [18].
Indywidualna zmienność odpowiedzi na b 2- Agoniści i rozwój tolerancji na ich działanie rozszerzające oskrzela, wielu badaczy kojarzy się z genetycznym polimorfizmem genów. Gene b 2- Adrenoreceptory są zlokalizowane na chromosomie 5q. Zmiana sekwencji aminokwasów ma znaczący wpływ na przebieg astmy i skuteczność leczenia 2- Adrenoreceptory, w szczególności ruch aminokwasów w 16 i 27 kodonach. Efekt polimorfizmu genu nie rozciąga się na zmienność działania ochronnego oskrzeli. Aby być sprawiedliwym, należy zauważyć, że dane te nie są potwierdzone we wszystkich pracach [19–22].
b 2–Agoniści i śmiertelność pacjentów z astmą
Poważne wątpliwości co do bezpieczeństwa wziewnych b-agonistów pojawiły się w latach 60. XX wieku, kiedy w wielu krajach, w tym w Anglii, Australii, Nowej Zelandii, wśród pacjentów BA wybuchła „epidemia zgonów” [23]. Jednocześnie przyjęto założenie dotyczące związku między terapią sympatykomimetyczną a wzrostem śmiertelności BA. Związek przyczynowy między stosowaniem b-agonistów (izoproterenolu) a zwiększoną śmiertelnością nie został wówczas ustalony i udowodnienie ich na podstawie wyników badań retrospektywnych było prawie niemożliwe. Udowodniono związek między spożyciem fenoterolu a wzrostem śmiertelności z powodu astmy w Nowej Zelandii w latach 80., ponieważ stwierdzono, że lek ten był częściej przepisywany w przypadkach astmy śmiertelnej w porównaniu z chorobą dobrze kontrolowaną. Związek ten został pośrednio potwierdzony przez spadek śmiertelności, co zbiegło się w czasie ze zniesieniem powszechnego spożycia fenoterolu (z ogólnym wzrostem sprzedaży innych b 2–Agoniści). W związku z tym wyniki badania epidemiologicznego w Kanadzie mają charakter orientacyjny w celu zbadania możliwego związku między częstotliwością zgonów a przepisanymi lekami [24]. Wykazano, że wzrost częstości zgonów jest związany z terapią wysokodawkową z dowolnym dostępnym wziewnym b 2- agoniści. Ryzyko zgonu było największe w przypadku stosowania fenoterolu, jednak w przypadku zamówienia w porównaniu z równoważnymi dawkami salbutamolu wskaźniki śmiertelności nie różniły się znacząco.
Jednocześnie związek między terapią wysokodawkową b 2- Agoniści i wzrost śmiertelności z powodu astmy nie mogą być wiarygodnie udowodnione, ponieważ pacjenci z cięższą i słabiej kontrolowaną astmą częściej uciekają się do wysokich dawek b 2- Agoniści i, przeciwnie, rzadziej - z pomocą skutecznych leków przeciwzapalnych. Ponadto duże dawki b 2–Agoniści maskują oznaki narastającego śmiertelnego zaostrzenia BA [16].
Inhalacja krótkotrwała b 2–Agoniści
Nie ma wątpliwości, że wdychano krótkotrwałe b 2–Agoniści są lekami z wyboru w przypadku sytuacyjnej objawowej kontroli BA [1], a także w celu zapobiegania rozwojowi objawów astmy wysiłku fizycznego (AFU). Regularne stosowanie wziewnych b-agonistów może prowadzić do utraty odpowiedniej kontroli nad przebiegiem choroby. Tak więc w badaniu przeprowadzonym przez M.R. Sears i in. w Nowej Zelandii [25], nadreaktywność oskrzeli, poranne PSV, codzienne objawy i potrzeba wziewnych kortykosteroidów u pacjentów za pomocą b 2–Gononisty „na żądanie” w porównaniu z pacjentami, którzy stosują fenoterol regularnie 4 razy dziennie. W grupie pacjentów z regularnym przyjmowaniem fenoterolu obserwowano słabą kontrolę objawów astmy, dodatkowo obserwowano częstsze i cięższe zaostrzenia w porównaniu z grupą pacjentów stosujących b 2–Agoniści „na żądanie” przez pół roku. W tym drugim przypadku nastąpiła poprawa wskaźników funkcji oddychania zewnętrznego, rano PSV, zmniejszenie odpowiedzi na prowokację oskrzelową metacholiną. Zwiększona nadreaktywność oskrzeli na tle regularnego przyjmowania b. Krótkiego zasięgu 2–Agoniści najprawdopodobniej wynikają z obecności S-enancjomerów w racemicznej mieszaninie leku [26–27].
W odniesieniu do salbutamolu nie było możliwe ustalenie podobnych schematów, chociaż, podobnie jak w przypadku fenoterolu, regularnemu podawaniu towarzyszył niewielki wzrost nadreaktywności oskrzeli. Istnieją pewne dowody na to, że regularnemu stosowaniu salbutamolu towarzyszy wzrost częstości epizodów AFU i nasilenie stanu zapalnego w PD [5].
Krótki zasięg b 2–Agonistów należy używać (w tym w ramach monoterapii) tylko „na żądanie”. Jest mało prawdopodobne, aby zwykły zalecany schemat dawkowania b 2–Akoniści „na żądanie” mogą pogorszyć kontrolę nad przebiegiem astmy, jednak przy stosowaniu wysokich dawek leku pogorszenie kontroli staje się realne. Ponadto wielu pacjentów staje się szczególnie wrażliwych na agonistów w obecności polimorfizmu b 2- Adrenoreceptory, co prowadzi do szybszego pogorszenia kontroli [28]. Związek między zwiększonym ryzykiem zgonu u pacjentów z astmą a stosowaniem dużych dawek inhalacji b 2- agoniści, odzwierciedlają tylko ciężkość choroby. Możliwe jest również, że wysokie dawki wziewne b 2–Agoniści mają szkodliwy wpływ na przebieg BA [16]. Pacjenci otrzymujący duże dawki b 2–Agoniści (ponad 1,4 puszki aerozolu miesięcznie), oczywiście, potrzebują skutecznej terapii przeciwzapalnej, w tym oraz w celu zmniejszenia dawki b 2–Agoniści [28]. Wraz ze wzrostem zapotrzebowania na leki rozszerzające oskrzela (częściej trzy razy w tygodniu) wskazana jest dodatkowa recepta leków przeciwzapalnych, a po spożyciu b 2- Agoniści ponad 3-4 razy dziennie, aby złagodzić objawy - zwiększenie ich dawki.
Odbiór na krótką odległość b 2–Agoniści w celu ochrony oskrzeli są również ograniczeni do „rozsądnych limitów” (nie więcej niż 3-4 razy dziennie). Właściwości bronchoprotekcyjne 2–Agoniści pozwalają wielu wysoko wykwalifikowanym sportowcom cierpiącym na astmę konkurować na poziomie międzynarodowym (zasady zezwalają na użycie b krótkiego zasięgu) 2–Agoniści do zapobiegania AFU, pod warunkiem, że choroba jest fizycznie zweryfikowana). Na przykład 67 sportowców z AFU wzięło udział w Igrzyskach Olimpijskich 1984 w Los Angeles, z czego 41 otrzymało medale o różnych nominałach [29]. Znany jako oralny b 2–Agoniści przyczyniają się do poprawy wyników poprzez zwiększenie masy mięśniowej, anabolizmu białek i lipidów oraz psychostymulacji [30,31,32]. W badaniu C. Goubarta i in. [33] wykazano, że skutki inhalacji b 2- agoniści u zdrowych sportowców ograniczają się do niewielkiego rozszerzenia oskrzeli, co jednak może znacząco przyczynić się do poprawy adaptacji oddechowej na początku obciążenia.
Długotrwałe wdychanie 2–Agoniści
Obecnie dostępne przedłużone wdychanie 2–Agoniści - formoterol i salmeterol wywierają działanie przez 12 godzin z równoważnym działaniem rozszerzającym oskrzela. Niemniej jednak istnieją między nimi różnice. Przede wszystkim szybkość formoterolu (w postaci DPI), porównywalna z czasem rozpoczęcia działania salbutamolu (w postaci DAI) [34], co pozwala na stosowanie formoterolu jako karetki, zamiast krótkodziałającego b 2- agoniści. Jednocześnie działania niepożądane podczas stosowania formoterolu są znacznie mniejsze niż w przypadku stosowania salbutamolu [17]. Leki te mogą być stosowane jako monoterapia u pacjentów z łagodnym przebiegiem astmy jako bronchoprotekcje z AFI. Przy częstszym stosowaniu formoterolu 2 razy w tygodniu „na żądanie” konieczne jest uzupełnienie leczenia IGCC.
Należy zauważyć, że monoterapia przedłużała czas b 2- regularne stosowanie agonistów nie jest zalecane, ponieważ wciąż nie ma wiarygodnych dowodów na ich działanie przeciwzapalne i modyfikujące przebieg choroby [35].
Istnieją dowody naukowe potwierdzające wykonalność połączonego stosowania IGCC i leków rozszerzających oskrzela. Kortykosteroidy poprawiają ekspresję b 2- Receptory i zmniejszają potencjalne odczulanie, podczas gdy przedłużają się b 2–Agoniści zwiększają wrażliwość receptorów kortykosteroidowych na wziewne kortykosteroidy [36].
Dotychczasowe badania sugerują możliwość wcześniejszego wyznaczenia przedłużonej inhalacji 2- agoniści. Na przykład u pacjentów z niedostateczną kontrolą astmy podczas otrzymywania 400–800 µg IGCC, dodatkowe podanie salmeterolu zapewnia bardziej kompletną i odpowiednią kontrolę w porównaniu ze wzrostem dawki IGCC. Formoterol wykazuje podobny efekt i jednocześnie pomaga zmniejszyć częstość zaostrzeń choroby. Te i kilka innych badań sugeruje, że dodanie przedłużonej inhalacji b 2–– agoniści stosujący niską dawkę IGCC u pacjentów z niewystarczającą kontrolą BA są równoważni podwojeniu dawki steroidów [5].
Obecnie zaleca się stosowanie długotrwałego wdychania 2–Agoniści tylko u pacjentów otrzymujących jednocześnie ICS. Stałe kombinacje, takie jak salmeterol z flutikazonem (Seretid) i formoterol z budezonidem (Symbicort), są obiecujące. W tym przypadku odnotowuje się najlepszą zgodność, wyklucza się ryzyko stosowania tylko jednego z leków w ramach długoterminowego leczenia choroby.
1. Narodowy Instytut Zdrowia, Narodowy Instytut Serca, Płuc i Krwi. Raport panelu ekspertów 2: Wytyczne dotyczące diagnozy i zarządzania astmą. Bethesda, Md: National Institutes of Health, National Heart, Lung i Blood Institute; Kwiecień 1997. Publikacja NIH 97–4051.
2. Lawrence D.R., Benitt P.N. Farmakologia kliniczna. W 2 tomach. Moskwa: Medycyna; 1991
3. Mashkovsky MD Leki. Moskwa: Medycyna; 1984
4. Pokaż M. B2 - agonistów, od właściwości farmakologicznych do codziennej praktyki klinicznej. Międzynarodowy raport z warsztatów (na podstawie warsztatów przeprowadzonych w Londynie w dniach 28–29 lutego 200 r.)
5. Barnes P.J. b –Agoniści, antycholinergicy i inne leki niesteroidowe. W: Albert R., Spiro S., Jett J., redaktorzy. Kompleksowa medycyna oddechowa. Wielka Brytania: Harcourt Publishers Limited; 2001. str. 34.1–34–10
6. Aktualizacja wytycznych dotyczących astmy u dorosłych (artykuł wstępny). BMJ 2001; 323: 1380–1381.
7. Jonson M. b 2- Agoniści receptora adrenergicznego: optymalny profil farmakologiczny. W: Rola b 2–Agoniści w leczeniu astmy. Oxford: The Medicine Group; 1993. str. 6–8.
8. Barnes P.J. receptory beta-adrenergiczne i ich regulacja. Am J Respir Crit Care Med. 1995; 152: 838–860.
9. Kume H., Takai A., Tokuno H., Tomita T. Regulacja Ca2+ zależna aktywność kanału K + w miocytach tchawicy przez fosforylację. Natura 1989; 341: 152–154.
10. Anderson G.P. Długo działający wziewni agoniści receptorów beta-adrenergicznych: porównawcza farmakologia formoterolu i salmeterolu. Akcje agentów Suppl. 1993; 43: 253–269.
11. Stiles GL, Taylor S, Lefkowitz RJ. Ludzkie receptory beta-adrenergiczne serca: heterogeniczność podtypu wyznaczona przez bezpośrednie wiązanie radioligandu. Życie Sci. 1983; 33: 467–473.
12. Wcześniejsze JG, Cochrane GM, Raper SM, Ali C, Volans GN. Samozatrucie doustnym salbutamolem. BMJ. 1981; 282: 1932.
13. Handley D. Astma - jak farmakologia i toksykologia (S) - izomerów beta agonistów. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104: S69 - S76.
14.Jonson M., Coleman R. Mechanizmy działania beta-2 - agonistów receptorów adrenergicznych. W: Bisse W., Holgate S., artykuły wstępne. Astma i nieżyt nosa. Blackwell Science; 1995. str. 278-1308.
15. Burggsaf J., Westendorp R.G.J., w Veen J.C.C.M i in. Sercowo-naczyniowe działania niepożądane wziewnego salbutamolu u pacjentów z niedotlenieniem astmy. Thorax 2001; 56: 567–569.
16. Van Shayck C.P., Bijl - Hoffland I.D., Closterman S.G.M. et al. Potencjalny efekt maskujący na percepcję rozpraszania przez krótko i długo działające b 2–Agoniści w astmie. ERJ 2002; 19: 240–245.
17. Van der Woude H.J., Winter T.N., Aalbers R. Zmniejszone działanie rozszerzające oskrzela poprzez zmniejszenie ilości tłuszczu 2 agoniści. Thorax 2001; 56: 529–535.
18. Nelson HS. Doświadczenie kliniczne z levalbuterolem. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104: S77 - S84.
19. Lipworth BJ, Hall IP, Tan S, Aziz I, Coutie W. funkcja b. 2- Adrenoceptory u pacjentów z astmą. Chest 1999; 115: 324–328.
20. Lipworth BJ, Kopelman G.H., Wheatley A.P. et al. b 2- Polimorfizm promotora adrenoceptorowego: wydłużone komórki jednojądrzaste krwi. Klatka piersiowa 2002; 57: 61–66.
21. Lima JJ, Thomason DB, Mohamed MH, Eberle LV, Self TH, Johnson JA. Wpływ genetycznych polimorfizmów b 2–Adrenergiczny receptor na farmakodynamikę leku rozszerzającego oskrzela albuterolu. Clin Pharm Ther 1999; 65: 519-525.
22. Kotani Y, Nishimura Y, Maeda H, Yokoyama M. b 2- Polimorfizmy receptorów adrenergicznych wpływają na reaktywność dróg oddechowych na salbutamol u astmatyków. J Astma 1999; 36: 583–590.
23. Taylor, D.R., Sears, M.R., Cockroft D.W. Kontrowersje dotyczące agonistów beta. Med Clin North Am 1996; 80: 719–748.
24. Spitzer WO, Suissa S, Ernst P, et al. Stosowanie beta-agonistów i astmy. N Engl J Med 1992; 326: 501–506.
25. Sears MR, Taylor DR, Print CG, et al. Regularne leczenie wziewnym beta-agonistą w astmie oskrzelowej. Lancet 1990; 336: 1391–1396.
26. Handley D. Astma - jak farmakologia i toksykologia (S) - izomerów beta agonistów. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104: S69 - S76.
27. Nelson HS. Doświadczenie kliniczne z levalbuterolem. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: S77 - S84.
28. Liggett S.B. Polimorfizmy b 2–Adrenergiczny receptor w astmie. Am J Respir Cri. Care Med 1997; 156: S 156-162.
29. Voy R.O. Amerykański komitet olimpijski doświadcza skurczu oskrzeli wywołanego ćwiczeniami. Med Sci Exerc 1986; 18: 328–330.
30. Lafontan M, Berlan M, Prud’hon M. Les agonistes beta - adrenergiques. Mecanismes d’action: lipomobilisation et anabolisme. Reprod Nutr Develop 1988; 28: 61–84
31. Martineau L, MA Horan, Rothwell NJ, et al. Salbutamol, a b 2- Agonista receptorów adrenergicznych, siła mięśni szkieletowych u młodych mężczyzn. Clin Sci 1992; 83: 615–621.
32. Cena AH, Clissold SP. Salbutamol w latach 80-tych. Ponowna ocena jego skuteczności klinicznej. Narkotyki 1989; 38: 77–122.
33. Goubault C, Perault M - C, Leleu i in. Wpływ wziewnego salbutamolu na ćwiczenia sportowców bez astmy Thorax 2001; 56: 675–679.
34. Seberova E, Hartman P, Veverka J i in. Formoterol podawany przez Turbuhaler® zawierał łososia podanego przez pMDI. Program Międzynarodowej Konferencji Amerykańskiego Towarzystwa Klatki Piersiowej z 1999 r.; 23–28 kwietnia 1999 r.; San Diego, Kalifornia. Abstrakt A637.
35. Wallin A., Sandstrom T., Soderberg M. i in. Wdychany formoterol, budezonid i placebo w łagodnej astmie. Am J Respir Crit Care Med. 1998; 158: 79–86.
36. Greening AP, Ind PW, Northfield M, Shaw G. Dodano kortykosteroid. Allen Hanburys Limited UK Study Group. Lancet. 1994; 334: 219-224.