BAR - niedostatecznie zbadane, ale skuteczne leki przeciwnadciśnieniowe

Poszukiwanie niezawodnego leku przeciwnadciśnieniowego z minimalnymi działaniami niepożądanymi trwa od kilku stuleci. W tym czasie zidentyfikowano przyczyny wzrostu ciśnienia, powstało wiele grup leków. Wszystkie mają różne mechanizmy działania. Ale najbardziej skuteczne są leki, które wpływają na humoralną regulację ciśnienia krwi. Najbardziej wiarygodne spośród nich są obecnie uważane za blokery receptora angiotensyny (BAR).

Informacje historyczne

Jedną z pierwszych grup leków, które wpływają na humoralną regulację ciśnienia, były inhibitory ACE. Ale praktyka pokazała, że ​​nie są wystarczająco skuteczne. W końcu substancja, która zwiększa ciśnienie (angiotensyna 2), jest wytwarzana pod wpływem innych enzymów. W sercu swojego wyglądu przyczynia się enzym chymaza. W związku z tym konieczne było znalezienie leku, który blokowałby produkcję angiotensyny 2 we wszystkich narządach lub byłby jej antagonistą.

W 1971 r. Powstał pierwszy lek peptydowy, saralazyna. W swojej strukturze jest podobny do angiotensyny 2. I dlatego wiąże się z receptorami angiotensyny (AT), ale nie zwiększa ciśnienia. Lek działa najlepiej ze zwiększoną ilością reniny. A z guzem chromochłonnym uwalniana jest duża ilość adrenaliny pod wpływem saralazyny. Chociaż lek ten jest skutecznym lekiem przeciwnadciśnieniowym, ma wiele wad:

• Synteza Saralazine jest procesem czasochłonnym i kosztownym.
• W organizmie jest natychmiast niszczona przez peptydazy, działa tylko 6-8 minut.
• Lek musi być podawany dożylnie, przez kroplówkę.

Dlatego nie był szeroko rozpowszechniony. Jest stosowany w leczeniu kryzysu nadciśnieniowego.

Kontynuowano poszukiwanie bardziej skutecznego leku o długotrwałym działaniu. W 1988 r. Powstał pierwszy niepeptydowy BAR, losartan. Zaczęło być szeroko stosowane w 1993 roku.

Później stwierdzono, że blokery receptora angiotensyny są skuteczne w leczeniu nadciśnienia, nawet przy takich chorobach towarzyszących jak:

• cukrzyca typu 2;
• nefropatia;
• przewlekła niewydolność serca.

Większość leków w tej grupie ma działanie krótko działające, ale teraz stworzono różne pręty, które zapewniają długotrwały spadek ciśnienia.

Dlaczego i jak BAR obniża ciśnienie krwi

Funkcja regulacji ciśnienia krwi jest wykonywana przez polipeptyd angiotensyny 2, BAR jest jego konkurentem. Wiążą się z receptorami AT, ale w przeciwieństwie do angiotensyny 2, nie powodują:

• działanie zwężające naczynia;
• uwalnianie noradrenaliny, adrenaliny;
• retencja sodu i wody;
• zwiększyć objętość krwi krążącej.

Blokery receptora angiotensyny nie tylko obniżają ciśnienie krwi. Oni, jak również inhibitory ACE:

• poprawić czynność nerek w nefropatii cukrzycowej;
• zmniejszyć przerost lewej komory;
• poprawić krążenie krwi w przewlekłej niewydolności serca.

Również BAR służy do zapobiegania miażdżycy, zmianom strukturalnym w tkance serca i nerek.

Wiele BAR zostało stworzonych i tylko lekarz może wybrać, który lek jest lepszy. W końcu różnią się nie tylko swoją strukturą.

Blokery receptora angiotensyny mogą być aktywnymi formami leków i proleków. Na przykład sam walsartan, telmisartan, eprosartan mają aktywność farmakologiczną. Kandesartan jest aktywowany po przemianach metabolicznych.

Również BAR może mieć aktywne metabolity. Mają:

Aktywne metabolity tych leków są silniejsze i trwają znacznie dłużej niż same leki. Na przykład aktywny metabolit losartanu działa 10-40 razy wydajniej.

Również BAR różnią się mechanizmem wiązania receptora:

• konkurencyjni antagoniści (losartan, eprosortan) wiążą się odwracalnie z receptorami;
• antagoniści niekonkurencyjni (walsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan).

Obecnie prowadzone są badania kliniczne nad tym, jak dokładnie BAR wpływa na receptory.

Ważne, aby wiedzieć! Obecnie badania BAR dopiero się rozpoczęły i zakończą się nie wcześniej niż za 4 lata. Ale wiadomo już, że nie można ich przyjmować w czasie ciąży, obustronnego zwężenia tętnic nerkowych, hiperkaliemii.

Cechy korzystania z paska

W przeciwieństwie do saralaziny, nowe leki mają dłuższy efekt, mogą być przyjmowane w postaci tabletek. Współczesne blokery receptora angiotensyny dobrze wiążą się z białkami osocza. Minimalny czas ich usunięcia z ciała wynosi 9 godzin.

Można je wziąć bez względu na posiłek. Największą ilość leku we krwi osiąga się po 2 godzinach, przy stałym użyciu stężenie stacjonarne ustala się w ciągu tygodnia.

BAR jest również stosowany w leczeniu nadciśnienia, jeśli inhibitory ACE są przeciwwskazane. Dawka zależy od rodzaju wybranego leku i indywidualnych cech pacjenta.

Zalecaj BAR z ostrożnością, ponieważ w tej chwili trwają badania i nie zidentyfikowano wszystkich skutków ubocznych. Najczęściej przepisywane:

• walsartan;
• irbesartan;
• kandesartan;
• losartan;
• telmisartan;
• eprosartan.

Chociaż wszystkie te leki są antagonistami angiotensyny 2, ich działanie jest nieco inne. Prawidłowo wybierz najbardziej skuteczny lek, w zależności od indywidualnych cech pacjenta może być tylko lekarzem.

Walsartan

Jest przepisywany w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Blokuje tylko receptory AT-1, które są odpowiedzialne za doprowadzenie ściany naczyń do napięcia. Po pojedynczej aplikacji efekt pojawia się po 2 godzinach, dawkę przepisuje lekarz w zależności od indywidualnych cech pacjenta, ponieważ w niektórych przypadkach lek może zaszkodzić.

1. Przed użyciem korekta naruszeń metabolizmu wody i soli jest obowiązkowa. W przypadku hiponatremii stosowanie diuretyków walsartanu może powodować utrzymujące się niedociśnienie.
2. U pacjentów z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym konieczne jest kontrolowanie stężenia kreatyniny i mocznika w surowicy.
3. Ponieważ lek jest głównie wydalany z żółcią, nie jest zalecany do niedrożności dróg żółciowych.
4. Walsartan może powodować kaszel, biegunkę, obrzęk, zaburzenia snu i zmniejszenie libido. Dzięki jego zastosowaniu znacznie zwiększa ryzyko infekcji wirusowych.
5. Podczas przyjmowania leku zaleca się zachować ostrożność podczas wykonywania potencjalnie niebezpiecznych prac, prowadząc samochód.

Ze względu na niewystarczającą wiedzę, walsartan nie jest przepisywany dzieciom w ciąży lub karmiącym. Używaj ostrożnie z innymi lekami.

Irbesartan

Obniża stężenie aldosteronu, eliminuje efekt zwężania naczyń angiotensyny 2, zmniejsza obciążenie serca. Ale nie tłumi kinazy, która niszczy bradykin. Maksymalny efekt leku wynosi 3 godziny po podaniu. Wraz z zakończeniem terapeutycznego przebiegu ciśnienia krwi stopniowo powraca do pierwotnej wartości. W przeciwieństwie do większości prętów irbesartan nie wpływa na metabolizm lipidów i dlatego nie zapobiega rozwojowi miażdżycy.

Lek należy przyjmować codziennie o tej samej porze. Jeśli przegapisz odbiór, następnym razem nie można podwoić dawki.

Irbesartan może powodować:

W przeciwieństwie do walsartanu można go łączyć z diuretykami.

Kandesartan

Lek rozszerza naczynia krwionośne, zmniejsza bicie serca i napięcie ściany naczyń, poprawia przepływ krwi przez nerki, przyspiesza wydalanie wody i soli. Działanie przeciwnadciśnieniowe pojawia się stopniowo i trwa jeden dzień. Dawkę dobierano indywidualnie w zależności od różnych czynników.

1. W ciężkiej niewydolności nerek leczenie rozpoczyna się od małych dawek.
2. W przypadku chorób wątroby zaleca się ostrożne przyjmowanie leku, ponieważ metabolit powstający w wątrobie z proleku jest najbardziej aktywny.
3. Niepożądane jest łączenie kandesartanu z lekami moczopędnymi, może rozwinąć się utrzymujące się niedociśnienie.

Lek nie jest zalecany dla kobiet w ciąży, matek karmiących i dzieci ze względu na niewystarczającą wiedzę. Bezwzględne przeciwwskazanie do naruszenia nerek i wątroby.

Losartan potasu

Oprócz tego, że BAR skutecznie obniża ciśnienie krwi, zwiększa wydalanie wody i sodu z organizmu, obniża stężenie kwasu moczowego we krwi. Aby osiągnąć pozytywny efekt w leczeniu nadciśnienia, zaleca się długi cykl leczenia przez co najmniej 3 tygodnie. Dawka jest dobierana indywidualnie i zależy od kilku czynników:

1. Obecność chorób towarzyszących. Gdy wątroba, niewydolność nerek przepisuje minimalną ilość.
2. W skojarzonym leczeniu losartanem z lekami moczopędnymi dawka dobowa nie powinna przekraczać 25 mg.
3. Jeśli wystąpią działania niepożądane (zawroty głowy, niedociśnienie), wówczas ilość leku nie ulega zmniejszeniu, ponieważ mają one słabą i zmienną postać.

Chociaż lek nie ma wyraźnych działań niepożądanych i przeciwwskazań, nie jest zalecany w czasie ciąży, laktacji, dzieci. Optymalną dawkę wybiera lekarz.

Telmisartan

Jeden z najpotężniejszych BAR. Jest w stanie wyprzeć angiotensynę 2 z wiązania z receptorami AT 1, ale nie wykazuje powinowactwa do innych receptorów AT. Dawka jest przepisywana indywidualnie, ponieważ w niektórych przypadkach nawet niewielka ilość leku wystarcza do spowodowania niedociśnienia. W przeciwieństwie do losartanu i kandesartanu dawka nie zmienia się, gdy nerki są upośledzone.

Nie polecam telmisartanu:

• pacjenci z pierwotnym aldosteronizmem;
• z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby i nerek;
• ciężarne, karmiące dzieci i młodzież.

Telmisartan może powodować biegunkę, niestrawność i obrzęk naczynioruchowy. Stosowanie leku wywołuje rozwój chorób zakaźnych. W dolnej części pleców, mięśniach może wystąpić ból.

Ważne, aby wiedzieć! Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe osiąga się nie wcześniej niż miesiąc po rozpoczęciu leczenia. Dlatego nie jest możliwe zwiększenie dawki telmisartanu, jeśli leczenie nie jest skuteczne w pierwszych tygodniach.

Eprosartan

U zdrowych ludzi eprosart hamuje działanie angiotensyny 2 na ciśnienie krwi, przepływ krwi przez nerki i wydzielanie aldosteronu. W przypadku nadciśnienia tętniczego zapewnia stały i łagodny efekt hipotensyjny, który utrzymuje się przez cały dzień. Po przyjęciu pierwszej dawki nie występuje hipotonia ortostatyczna (spadek ciśnienia przy zmianie pozycji ciała). Nagłemu przerwaniu przyjmowania nie towarzyszy ciężkie nadciśnienie. Eprosartan nie ma wpływu na częstość akcji serca, poziom cukru we krwi. Dlatego nie ma szczególnego znaczenia klinicznego w leczeniu nadciśnienia tętniczego w cukrzycy, tachykardii.

Eprosartan jest skuteczny w leczeniu pierwotnego nadciśnienia tętniczego. Zalecany jest w przypadku niewydolności nerek o różnym nasileniu.

W przypadku zastosowania mogą wystąpić reakcje uboczne:

• zawroty głowy;
• biegunka;
• nieżyt nosa;
• ból głowy;
• kaszel;
• duszność;
• ból w klatce piersiowej.

Te działania niepożądane są krótkotrwałe, nie jest wymagane żadne dodatkowe leczenie lub lek jest wycofany.

Eprosartan nie jest zalecany dla kobiet w ciąży, dzieci z pierwotnym hiperaldosteronizmem, ze zwężeniem tętnicy nerkowej.

Ważne jest, aby pamiętać! Action BAR jest nadal badany. Dlatego nie są zalecane dla dzieci w ciąży, w połączeniu z innymi lekami. Zidentyfikowane działania niepożądane są niewielkie, ale tylko lekarz może przepisać kurs terapeutyczny, ponieważ dawkowanie i czas trwania leczenia zależy od różnych czynników, w tym mechanizmu działania leków związanych z BAR.

Grupa farmakologiczna - antagoniści receptora angiotensyny II (AT₁-podtyp)

Preparaty podgrup są wykluczone. Włącz

Opis

Antagoniści receptora angiotensyny II lub blokery AT₁-receptory - jedna z nowych grup leków przeciwnadciśnieniowych. Łączy on leki, które modulują funkcjonowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) poprzez interakcję z receptorami angiotensyny.

RAAS odgrywa ważną rolę w regulacji ciśnienia krwi, patogenezie nadciśnienia tętniczego i przewlekłej niewydolności serca (CHF), a także wielu innych chorób. Angiotensyny (z angio - naczyniowych i tensio - napięcie) - peptydy powstające w organizmie z angiotensynogenu, który jest glikoproteiną (alfa₂-globulina) osocza krwi, syntetyzowana w wątrobie. Pod wpływem reniny (enzymu powstającego w aparacie przeciwkomórkowym nerek) polipeptyd angiotensynogenu, który nie wykazuje aktywności presyjnej, ulega hydrolizie z wytworzeniem angiotensyny I, biologicznie nieaktywnego dekapeptydu, który łatwo ulega dalszym przekształceniom. Pod wpływem enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) utworzonego w płucach angiotensyna I jest przekształcana w oktapeptyd - angiotensynę II, która jest wysoce aktywnym endogennym związkiem presyjnym.

Angiotensyna II jest głównym peptydem efektorowym RAAS. Ma silne działanie zwężające naczynia, zwiększa okrągły punkt ogniskowy, powoduje gwałtowny wzrost ciśnienia krwi. Ponadto stymuluje wydzielanie aldosteronu, aw wysokich stężeniach zwiększa wydzielanie hormonu antydiuretycznego (zwiększone wchłanianie zwrotne sodu i wody, hiperwolemia) i powoduje aktywację układu współczulnego. Wszystkie te efekty przyczyniają się do rozwoju nadciśnienia.

Angiotensyna II jest szybko metabolizowana (okres półtrwania wynosi 12 minut) z udziałem aminopeptydazy A z tworzeniem angiotensyny III i dalej pod wpływem aminopeptydazy N-angiotensyny IV, która ma aktywność biologiczną. Angiotensyna III stymuluje produkcję aldosteronu przez nadnercza, wykazuje dodatnią aktywność inotropową. Uważa się, że angiotensyna IV bierze udział w regulacji hemostazy.

Wiadomo, że oprócz ogólnoustrojowego przepływu krwi RAAS, którego aktywacja prowadzi do krótkotrwałych efektów (w tym takich jak zwężenie naczyń, podwyższone ciśnienie krwi, wydzielanie aldosteronu), w różnych narządach i tkankach występują miejscowe (tkankowe) RAAS, w tym w sercu, nerkach, mózgu, naczyniach krwionośnych. Zwiększona aktywność tkanek RAAS powoduje długotrwałe działanie angiotensyny II, która manifestuje zmiany strukturalne i funkcjonalne w narządach docelowych i prowadzi do rozwoju takich procesów patologicznych, jak przerost mięśnia sercowego, zwłóknienie mięśni, miażdżycowe uszkodzenie naczyń, uszkodzenie nerek itp.

Obecnie wykazano, że u ludzi, oprócz zależnego od ACE szlaku przekształcania angiotensyny I w angiotensynę II, istnieją alternatywne sposoby - z udziałem chymaz, katepsyny G, toninu i innych proteaz serynowych. Chymazy lub proteazy podobne do chymotrypsyny są glikoproteinami o masie cząsteczkowej około 30 000. Chymazy mają wysoką specyficzność względem angiotensyny I. W różnych narządach i tkankach dominują albo zależne od ACE, albo alternatywne sposoby tworzenia angiotensyny II. Tak więc, sercowatą proteazę serynową, jej DNA i mRNA wykryto w ludzkiej tkance mięśnia sercowego. Jednocześnie największa ilość tego enzymu znajduje się w mięśniu sercowym lewej komory, gdzie szlak chymazy stanowi ponad 80%. Zależne od Chiamase tworzenie się angiotensyny II jest powszechne w śródmiąższu mięśnia sercowego, przydance i pożywce naczyniowej, podczas gdy zależne od ACE - w osoczu krwi.

Angiotensynę II można również tworzyć bezpośrednio z angiotensynogenu w reakcjach katalizowanych przez aktywator tkanek plazminogenu, tonin, katepsynę G itp.

Uważa się, że aktywacja alternatywnych szlaków tworzenia angiotensyny II odgrywa dużą rolę w procesach przebudowy układu sercowo-naczyniowego.

Fizjologiczne efekty angiotensyny II, podobnie jak innych aktywnych biologicznie angiotensyn, są realizowane na poziomie komórkowym przez specyficzne receptory angiotensyny.

Do tej pory ustalono istnienie kilku podtypów receptorów angiotensyny: АТ₁, AT₂, AT₃ i AT₄ i inni

U ludzi dwa podtypy związanych z błoną, sprzężonych z białkiem G receptorów angiotensyny II - podtypy AT - zostały zidentyfikowane i najpełniej zbadane.₁ i AT₂.

AT₁-receptory są zlokalizowane w różnych narządach i tkankach, głównie w mięśniach gładkich naczyń krwionośnych, serca, wątroby, kory nadnerczy, nerek, płuc, w niektórych obszarach mózgu.

Większość fizjologicznych skutków angiotensyny II, w tym działania niepożądane, jest zależna od przeciwciał.₁-receptory:

- zwężenie naczyń tętniczych, w tym zwężenie naczyń nerkowych kłębuszków nerkowych (zwłaszcza tych wychodzących), wzrost ciśnienia hydraulicznego w kłębuszkach nerkowych,

- zwiększona reabsorpcja sodu w proksymalnych kanalikach nerkowych,

- wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy,

- wydzielanie wazopresyny, endoteliny-1,

- zwiększone uwalnianie noradrenaliny z sympatycznych zakończeń nerwowych, aktywacja układu współczulno-nadnerczowego,

- proliferacja komórek mięśni gładkich naczyń, rozrost warstwy wewnętrznej, przerost kardiomiocytów, stymulacja procesów przebudowy naczyń i serca.

W nadciśnieniu tętniczym na tle nadmiernej aktywacji RAAS pośredniczy AT₁-receptory, działanie angiotensyny II bezpośrednio lub pośrednio przyczynia się do wzrostu ciśnienia krwi. Ponadto stymulacji tych receptorów towarzyszy szkodliwy wpływ angiotensyny II na układ sercowo-naczyniowy, w tym rozwój przerostu mięśnia sercowego, pogrubienie ściany tętnicy itp.

Wpływ angiotensyny II za pośrednictwem przeciwciał₂-receptory zostały odkryte dopiero w ostatnich latach.

Duża liczba AT₂-receptory występujące w tkankach płodu (w tym w mózgu). W okresie poporodowym kwota AT₂-receptory w ludzkich tkankach są zmniejszone. Badania eksperymentalne, w szczególności na myszach, w których gen kodujący AT został zakłócony₂-receptory sugerują swój udział w procesach wzrostu i dojrzewania, w tym proliferację i różnicowanie komórek, rozwój tkanek embrionalnych i tworzenie zachowań eksploracyjnych.

AT₂-receptory znajdują się w sercu, naczyniach krwionośnych, nadnerczach, nerkach, niektórych obszarach mózgu, narządach rozrodczych, w tym w macicy, pęcherzyki jajnikowe, a także w ranach skóry. Pokazano, że liczba AT₂-receptory mogą zwiększać się z uszkodzeniem tkanki (w tym naczyń krwionośnych), zawałem mięśnia sercowego, niewydolnością serca. Uważa się, że receptory te mogą uczestniczyć w procesach regeneracji tkanek i programowanej śmierci komórki (apoptoza).

Ostatnie badania wykazały, że wpływ angiotensyny II na układ sercowo-naczyniowy za pośrednictwem AT₂-receptory, efekt przeciwny wywołany wzbudzeniem at₁-receptory i są stosunkowo łagodne. Stymulacja AT₂-receptorom towarzyszy rozszerzenie naczyń, hamowanie wzrostu komórek, w tym tłumienie proliferacji komórek (komórki śródbłonka i mięśni gładkich ściany naczyniowej, fibroblastów itp.), hamowanie przerostu kardiomiocytów.

Fizjologiczna rola receptorów angiotensyny II drugiego typu (AT₂) u ludzi i ich związek z homeostazą sercowo-naczyniową nie jest obecnie w pełni zrozumiały.

Zsyntetyzowano wysoce selektywnych antagonistów AT₂-receptory (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), które są stosowane w badaniach eksperymentalnych RAAS.

Inne receptory angiotensyny i ich rola u ludzi i zwierząt są słabo poznane.

Podtypy AT izolowano z hodowli komórek mezangium szczura₁-receptory - AT_1a i AT_1b, różniące się powinowactwa do agonistów peptydowych angiotensyny II (u ludzi, tych podtypów nie znaleziono). AT wyizolowano z łożyska szczura._1s-podtyp receptora, którego fizjologiczna rola nie jest jeszcze jasna.

AT₃-receptory o powinowactwie do angiotensyny II znajdują się na błonach neuronów, ich funkcja jest nieznana. AT₄-receptory na komórkach śródbłonka. Angiotensyna IV, oddziałując z tymi receptorami, stymuluje uwalnianie inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1 z śródbłonka. AT₄-receptory znaleziono także na błonach neuronalnych, w tym w podwzgórzu, prawdopodobnie w mózgu, pośredniczą w funkcjach poznawczych. Zwrotnik do AT₄-Oprócz angiotensyny IV, angiotensyna III ma również receptory.

Długoterminowe badania nad RAAS nie tylko ujawniły znaczenie tego systemu w regulacji homeostazy, w rozwoju patologii sercowo-naczyniowej, oraz wpływ na funkcje narządów docelowych, wśród których najważniejsze są serce, naczynia krwionośne, nerki i mózg, ale także doprowadziły do ​​powstania leków, celowo działając na poszczególnych ogniwach RAAS.

Podstawą naukową tworzenia leków działających poprzez blokowanie receptorów angiotensyny było badanie inhibitorów angiotensyny II. Badania eksperymentalne wykazują, że antagoniści angiotensyny II, zdolni do blokowania jej powstawania lub działania, a tym samym zmniejszania aktywności RAAS, są inhibitorami tworzenia angiotensyny, inhibitorami syntezy reniny, tworzeniem ACE lub inhibitorami aktywności, przeciwciałami, antagonistami receptora angiotensyny, w tym syntetycznymi związkami niepeptydowymi, specyficzne przeciwciała blokujące₁-receptory itp.

Pierwszym blokerem receptorów angiotensyny II, wprowadzonym do praktyki terapeutycznej w 1971 r., Był saralazyna, związek peptydowy o podobnej strukturze do angiotensyny II. Saralazin blokował presyjne działanie angiotensyny II i obniżał napięcie naczyń obwodowych, zmniejszał poziom aldosteronu w osoczu, obniżał ciśnienie krwi. Jednak w połowie lat 70-tych. doświadczenie z saralaziną wykazało, że ma on właściwości częściowego agonisty, aw niektórych przypadkach daje słabo przewidywalny efekt (w postaci nadmiernego niedociśnienia lub nadciśnienia). Jednocześnie dobry efekt hipotensyjny ujawnił się w stanach związanych z wysokim poziomem reniny, podczas gdy na tle niskiego poziomu angiotensyny II lub szybkiego wstrzyknięcia ciśnienie krwi wzrosło. Ze względu na obecność właściwości agonistycznych, jak również ze względu na złożoność syntezy i potrzebę podawania pozajelitowego, Saralazine nie otrzymała szerokiego praktycznego zastosowania.

Na początku lat 90. zsyntetyzowano pierwszego niepeptydowego antagonistę AT.₁-receptor, skuteczny po podaniu doustnym - losartan, który otrzymał praktyczne zastosowanie jako środek przeciwnadciśnieniowy.

Obecnie stosuje się kilka syntetycznych, niepeptydowych przeciwciał selektywnych lub przechodzi próby kliniczne w światowej praktyce medycznej.₁-blokery - walsartan, irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, medoksomil olmesartanu, medoksomil azylsartanu, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan i tazosartan nie są jeszcze zarejestrowane w Rosji).

Istnieje kilka klasyfikacji antagonistów receptora angiotensyny II: przez strukturę chemiczną, cechy farmakokinetyczne, mechanizm wiązania receptora itp.

Zgodnie ze strukturą chemiczną blokerów niepeptydowych AT₁-receptory można podzielić na 3 główne grupy:

- pochodne bifenylotetrazolu: losartan, irbesartan, kandesartan, walsartan, tazosartan;

- związki bifenylowe netrazolowe - telmisartan;

- Nie-bifenylowe związki nettrazolu - eprosartan.

Według obecności aktywności farmakologicznej, blokery AT₁-receptory są podzielone na aktywne postacie dawkowania i proleki. Tak więc walsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan, same wykazują aktywność farmakologiczną, podczas gdy cyleksetyl kandesartanu staje się aktywny dopiero po przemianach metabolicznych w wątrobie.

Ponadto AT₁-blokery różnią się w zależności od obecności lub nieobecności aktywnych metabolitów. Aktywne metabolity są dostępne w losartanie i tazosartanie. Na przykład aktywny metabolit losartanu - EXP-3174 ma silniejszy i bardziej trwały efekt niż losartan (przez aktywność farmakologiczną, EXP-3174 przekracza losartan 10–40 razy).

Według mechanizmu wiązania receptorów, blokery AT₁-receptory (jak również ich aktywne metabolity) dzielą się na konkurencyjnych i niekonkurencyjnych antagonistów angiotensyny II. Tak więc losartan i eprosartan są odwracalnie związane z AT.₁-receptory i są konkurencyjnymi antagonistami (tj., w pewnych warunkach, na przykład, ze zwiększonymi poziomami angiotensyny II w odpowiedzi na spadek BCC, mogą być wypierane z miejsc wiązania), podczas gdy walsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan i aktywny metabolit losartanu EXP -3174 działają jako antagoniści niekonkurencyjni i wiążą się z receptorami nieodwracalnie.

Działanie farmakologiczne tej grupy leków wynika z eliminacji wpływu angiotensyny II na układ sercowo-naczyniowy. vazopressorny.

Uważa się, że działanie przeciwnadciśnieniowe i inne działania farmakologiczne antagonistów receptora angiotensyny II są realizowane na kilka sposobów (jeden bezpośredni i kilka pośredniczony).

Główny mechanizm działania leków z tej grupy wiąże się z blokadą AT₁-receptory. Wszystkie z nich są wysoce selektywnymi antagonistami AT₁-receptory. Pokazano, że ich powinowactwo do AT₁- przewyższa AT₂-tysiące razy dla receptorów: dla losartanu i eprosartanu ponad 1000 razy, telmisartan - ponad 3 tysiące, irbesartan - 8,5 tysięcy, aktywny metabolit losartanu EXP - 3174 i kandesartan - 12 tysięcy, olmesartan - 12, 5 tysięcy, walsartan - 20 tysięcy razy.

Blokada AT₁-receptory zapobiegają rozwojowi wpływu angiotensyny II za pośrednictwem tych receptorów, co zapobiega niekorzystnemu wpływowi angiotensyny II na napięcie naczyniowe i towarzyszy jej obniżenie podwyższonego ciśnienia krwi. Długotrwałe stosowanie tych leków prowadzi do osłabienia proliferacyjnych skutków angiotensyny II w stosunku do komórek mięśni gładkich naczyń, komórek mezangialnych, fibroblastów, zmniejszenia przerostu kardiomiocytów itp.

Wiadomo, że AT₁-receptory aparatu przykłębuszkowego nerek biorą udział w regulacji uwalniania reniny (zgodnie z zasadą ujemnego sprzężenia zwrotnego). Blokada AT₁-receptor powoduje kompensacyjny wzrost aktywności reniny, zwiększone wytwarzanie angiotensyny I, angiotensyny II itd.

W warunkach wysokiej zawartości angiotensyny II na tle blokady AT₁-receptory wykazują właściwości ochronne tego peptydu, realizowane przez stymulację AT₂-receptory i wyrażane w rozszerzeniu naczyń, spowalnianiu procesów proliferacyjnych itp.

Ponadto, na tle zwiększonego poziomu angiotensyn I i II, powstaje angiotensyna (1-7). Angiotensyna (1–7) powstaje z angiotensyny I pod działaniem obojętnej endopeptydazy i z angiotensyny II pod działaniem endopeptydazy prolilowej i jest kolejnym peptydem efektorowym RAAS, który ma działanie rozszerzające naczynia i natriuretyczne. Skutki angiotensyny (1-7) są mediowane przez tak zwane, jeszcze nie zidentyfikowane AT_x receptory.

Ostatnie badania nad dysfunkcją śródbłonka w nadciśnieniu tętniczym sugerują, że wpływ na układ sercowo-naczyniowy blokerów receptora angiotensyny może być również związany z modulacją śródbłonka i wpływem na wytwarzanie tlenku azotu (NO). Uzyskane dane eksperymentalne i wyniki poszczególnych badań klinicznych są raczej sprzeczne. Być może na tle blokady AT₁-receptory, zwiększa zależną od śródbłonka syntezę i uwalnianie tlenku azotu, co przyczynia się do rozszerzenia naczyń, zmniejsza agregację płytek i zmniejsza proliferację komórek.

Tak więc specyficzna blokada AT₁-receptor pozwala zapewnić wyraźne działanie przeciwnadciśnieniowe i organoochronne. Przeciw blokadzie AT₁-receptory są hamowane przez niekorzystny wpływ angiotensyny II (i angiotensyny III, która ma powinowactwo do receptorów angiotensyny II) na układ sercowo-naczyniowy i przypuszczalnie przejawia się jej działanie ochronne (stymulując AT₂-receptory), a także rozwija działanie angiotensyny (1-7) przez stymulowanie AT_x-receptory. Wszystkie te efekty przyczyniają się do rozszerzenia naczyń i osłabienia proliferacyjnego działania angiotensyny II w stosunku do komórek naczyniowych i serca.

Antagoniści AT₁-receptory mogą przenikać przez barierę krew-mózg i hamować aktywność procesów mediatora w współczulnym układzie nerwowym. Blokowanie presynaptycznego AT₁-receptory neuronów współczulnych w ośrodkowym układzie nerwowym, hamują uwalnianie noradrenaliny i zmniejszają pobudzenie receptorów adrenergicznych mięśni gładkich naczyń, co prowadzi do rozszerzenia naczyń. Badania eksperymentalne pokazują, że ten dodatkowy mechanizm działania rozszerzającego naczynia jest bardziej charakterystyczny dla eprosartanu. Dane dotyczące wpływu losartanu, irbesartanu, walsartanu i innych na współczulny układ nerwowy (który występował w dawkach przekraczających dawki terapeutyczne) są bardzo sprzeczne.

Wszystkie blokery receptora AT₁ działanie stopniowe, działanie przeciwnadciśnieniowe rozwija się płynnie, w ciągu kilku godzin po podaniu pojedynczej dawki i trwa do 24 h. Przy regularnym stosowaniu, wyraźny efekt terapeutyczny jest zwykle osiągany w ciągu 2-4 tygodni (do 6 tygodni) leczenia.

Właściwości farmakokinetyczne tej grupy leków sprawiają, że ich stosowanie jest wygodne dla pacjentów. Leki te można przyjmować niezależnie od posiłku. Pojedyncza dawka jest wystarczająca, aby zapewnić dobre działanie przeciwnadciśnieniowe w ciągu dnia. Są one równie skuteczne u pacjentów różnej płci i wieku, w tym u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Badania kliniczne wykazują, że wszystkie blokery receptora angiotensyny mają wysokie działanie przeciwnadciśnieniowe i wyraźne działanie ochronne narządów, dobrą tolerancję. Umożliwia to ich stosowanie, wraz z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, do leczenia pacjentów z patologią sercowo-naczyniową.

Głównym wskazaniem do klinicznego stosowania blokerów receptora angiotensyny II jest leczenie nadciśnienia tętniczego o różnym nasileniu. Monoterapia jest możliwa (z łagodnym nadciśnieniem tętniczym) lub w połączeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi (o umiarkowanych i ciężkich postaciach).

Obecnie, zgodnie z zaleceniami WHO / MOG (International Society for Hypertension), preferowane jest leczenie skojarzone. Najbardziej racjonalnym rozwiązaniem dla antagonistów receptora angiotensyny II jest ich połączenie z diuretykami tiazydowymi. Dodanie diuretyku w małych dawkach (na przykład 12,5 mg hydrochlorotiazydu) poprawia skuteczność terapii, co potwierdzają wyniki randomizowanych badań wieloośrodkowych. Utworzono preparaty, które zawierają kombinację - Gizaar (losartan + hydrochlorotiazyd), Ko Diovan (walsartan + hydrochlorotiazyd) Koaprovel (Irbesartanu + hydrochlorotiazyd), Atacand Plus (kandesartanu + hydrochlorotiazyd) Mikardis Plus (telmisartan + hydrochlorotiazyd), etc..

Liczne badania wieloośrodkowe (ELITE, ELITE II, Val-HeFT itp.) Wykazały skuteczność stosowania niektórych antagonistów AT.₁-receptory dla CHF. Wyniki tych badań są niejednoznaczne, ale ogólnie wskazują na wysoką skuteczność i lepszą tolerancję (w porównaniu z inhibitorami ACE).

Wyniki badań eksperymentalnych i klinicznych wskazują, że blokery receptora AT₁-podtypy nie tylko zapobiegają procesom przebudowy układu sercowo-naczyniowego, ale także powodują odwrotny rozwój przerostu lewej komory (LVH). W szczególności wykazano, że w przypadku długotrwałego leczenia losartanem pacjenci wykazywali tendencję do zmniejszania wielkości lewej komory w skurczu i rozkurczu, co zwiększało kurczliwość mięśnia sercowego. Zaobserwowano regresję LVH w przypadku długotrwałego stosowania walsartanu i eprosartanu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Niektóre blokery receptorów podtypu AT₁ Stwierdzono zdolność do poprawy czynności nerek, w tym z nefropatią cukrzycową, a także wskaźnikami centralnej hemodynamiki w CHF. Jak dotąd, obserwacje kliniczne dotyczące wpływu tych czynników na narządy docelowe są nieliczne, ale badania w tej dziedzinie nadal trwają.

Przeciwwskazania do stosowania blokerów angiotensyny AT₁-receptory to nadwrażliwość indywidualna, ciąża, karmienie piersią.

Dane uzyskane w doświadczeniach na zwierzętach wskazują, że środki, które mają bezpośredni wpływ na RAAS, mogą powodować uszkodzenie płodu, śmierć płodu i noworodka. Szczególnie niebezpieczny jest wpływ na płód w trymestrze ciąży II i III, ponieważ możliwy rozwój niedociśnienia, hipoplazji czaszki, bezmoczu, niewydolności nerek i śmierci płodu. Bezpośrednie wskazania do rozwoju takich defektów podczas przyjmowania blokerów AT₁-receptory są nieobecne, jednak środki tej grupy nie powinny być stosowane w okresie ciąży, a gdy ciąża zostanie wykryta podczas leczenia, należy je przerwać.

Brak informacji o zdolności blokerów AT₁-receptory wchodzą do mleka kobiecego. Jednak w doświadczeniach na zwierzętach ustalono, że przenikają one do mleka szczurów w okresie laktacji (w mleku szczurów występują znaczące stężenia nie tylko samych substancji, ale także ich aktywnych metabolitów). W związku z tym blokery AT₁-Receptory nie są stosowane u kobiet karmiących piersią i jeśli to konieczne, terapia dla matki przestaje karmić piersią.

Należy powstrzymać się od stosowania tych leków w praktyce pediatrycznej, ponieważ nie określono bezpieczeństwa i skuteczności ich stosowania u dzieci.

Do terapii antagonistami AT₁ Receptory angiotensyny mają szereg ograniczeń. Należy zachować ostrożność u pacjentów z obniżonym BCC i (lub) hiponatremią (z leczeniem moczopędnym, ograniczeniem spożycia soli z dietą, biegunką, wymiotami), a także u pacjentów poddawanych hemodializie, ponieważ możliwy rozwój objawowego niedociśnienia. Ocena stosunku ryzyka do korzyści jest konieczna u pacjentów z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym spowodowanym obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicy nerkowej pojedynczej nerki, ponieważ nadmierne hamowanie RAAS w tych przypadkach zwiększa ryzyko ciężkiego niedociśnienia i niewydolności nerek. Należy zachować ostrożność w przypadku zwężenia zastawki aortalnej lub mitralnej, obturacyjnej kardiomiopatii przerostowej. Na tle zaburzeń czynności nerek konieczne jest monitorowanie stężenia potasu i kreatyniny w surowicy. Nie zalecane dla pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem, ponieważ w tym przypadku leki tłumiące RAAS są nieskuteczne. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężką chorobą wątroby (na przykład w marskości).

Działania niepożądane związane ze stosowaniem antagonistów receptora angiotensyny II, o których dotąd informowano, są zwykle słabo wyrażone, przemijające i rzadko stanowią podstawę do przerwania leczenia. Łączna częstość występowania działań niepożądanych jest porównywalna z placebo, co potwierdzają wyniki badań kontrolowanych placebo. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są bóle głowy, zawroty głowy, ogólne osłabienie itp. Antagoniści receptora angiotensyny nie wpływają bezpośrednio na metabolizm bradykininy, substancji P, innych peptydów, a zatem nie powodują suchego kaszlu, często pojawiającego się w leczeniu inhibitorów ACE.

Podczas przyjmowania leków z tej grupy nie ma wpływu hipotensji pierwszej dawki, która występuje podczas przyjmowania inhibitorów ACE, a nagłemu anulowaniu nie towarzyszy rozwój nadciśnienia rykoszetowego.

Wyniki wieloośrodkowych badań kontrolowanych placebo wykazują wysoką skuteczność i dobrą tolerancję antagonistów AT.₁-receptory angiotensyny II. Jednakże, podczas gdy ich użycie jest ograniczone przez brak danych na temat długoterminowych skutków aplikacji. Według ekspertów WHO / MOG, ich zastosowanie w leczeniu nadciśnienia tętniczego jest wskazane w przypadku nietolerancji inhibitorów ACE, w szczególności, jeśli wskazany jest kaszel w wywiadzie, spowodowany przez inhibitory ACE.

Obecnie trwają liczne badania kliniczne, w tym i wieloośrodkowe, poświęcone badaniu skuteczności i bezpieczeństwa stosowania antagonistów receptora angiotensyny II, ich wpływu na śmiertelność, czas trwania i jakość życia pacjentów oraz w porównaniu z lekami przeciwnadciśnieniowymi i innymi lekami w leczeniu nadciśnienia, przewlekłej niewydolności serca, miażdżycy itp.

Blokery receptora angiotensyny

Układ renina-angiotensyna (RAS) ma wyjątkowe znaczenie w regulacji wielu parametrów układu sercowo-naczyniowego i czynności nerek, w tym w utrzymaniu ciśnienia krwi (BP). Ponad stuletnie doświadczenie w badaniu tego, najwyraźniej jednego z głównych systemów hormonalnych u ludzi, umożliwiło określenie głównych celów terapeutycznych, wpływu, który otwiera nowe możliwości w zapobieganiu lub znacznemu spowolnieniu rozwoju wielu procesów patologicznych [1]. Ostatnie postępy w leczeniu pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (CHF), nadciśnieniem tętniczym (AH) i, co najważniejsze, rzeczywistymi natychmiastowymi perspektywami w zapobieganiu wielu dolegliwościom sercowo-naczyniowym, głównie miażdżycy, są związane z ekspozycją na ASD. Dlatego też nie jest przypadkiem, że obecnie najbardziej aktywne badania w dziedzinie patologii układu sercowo-naczyniowego są prowadzone w badaniu różnych składników ASD, a kierunek ten okazał się najbardziej owocny pod względem tworzenia nowych grup leków, po raz pierwszy celowo, a nie z powodu przypadkowych znalezisk [2].

Systemowy (krążący) RAS

Jakie są główne wyniki badania PAC z punktu widzenia lekarza? Kluczową rolę w tym systemie odgrywa angiotensyna II (AII). Angiotensyna II działa jako silny hormon zwężający naczynia, jednocześnie przez stymulację uwalniania innych hormonów, co zwiększa wchłanianie zwrotne sodu i wody, aktywność współczulną i nadnerczową oraz reguluje nie tylko funkcjonalne, ale także strukturalne zmiany w tkance mięśnia sercowego i naczyniowego (ryc. 1).

Angiotensyna II powstaje z prekursora angiotensyny I (AI) pod wpływem aktywności enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). Podobną aktywność ACE, chociaż wykryto głównie w śródbłonku naczyń płucnych we wczesnych stadiach badania ASD, wykryto również w śródbłonku naczyń innych basenów oraz w innych narządach i tkankach, w tym w mięśniu sercowym.

Klasycznie, AII jest uważany za hormon ogólnoustrojowy lub krążący, którego prekursorem jest AI wytwarzany z angiotensynogenu pod wpływem reniny należącej do klasy proteaz.

Takie pomysły na PAC stały się podstawą do stworzenia jednej z najpopularniejszych obecnie klas leków - inhibitorów ACE. Kolejne badania, w tym badanie wpływu inhibitorów ACE, ujawniły nowe aspekty funkcjonowania PAC.

Lokalny (tkankowy) RAS

Ostatnio uzyskano niewątpliwe dowody, że różne tkanki i narządy mają swoje lokalne lub tkankowe PACS [3]. Stosując metody immunohistochemiczne, wszystkie składniki ASD, a mianowicie angiotensynogen, renina, ACE, AI i AII zostały znalezione w narządach zaangażowanych w regulację homeostazy sercowo-nerkowej: nerki, nadnercza, mózg, serce i naczynia krwionośne. Zatem dzisiaj ASD jest uważany za układ dwuskładnikowy - krążący i tkankowy. Ich cel był inny. Jeśli krążący PAC reguluje krótkoterminowe (natychmiastowe) skutki homeostazy sercowo-naczyniowej (zwężenie naczyń, podwyższone ciśnienie krwi, uwalnianie aldosteronu), wówczas tkankowe PAC „kontrolują” napięcie naczyniowe poprzez takie długo działające mechanizmy, jak wzrost komórek i stan narządu poprzez przerost, na przykład miocyty. Zakłada się, że lokalne ASD są odpowiedzialne lub biorą aktywny udział w rozwoju takich patologicznych procesów, jak miażdżyca, przerost i zwłóknienie [3]. Takie nowoczesne wyobrażenia na temat funkcjonowania ASD w dużej mierze determinują ogromne zainteresowanie jej dalszym badaniem i udoskonalaniem metod wpływania na nią.

Alternatywne sposoby edukacji AII

Odkrycie lokalnego (tkankowego) RAS wykazało, że wytwarzanie AII można przeprowadzić za pomocą alternatywnych lokalnych systemów enzymatycznych, niezależnie od reniny i ACE [4]. AII można wytworzyć z angiotensynogenu przy użyciu enzymów, takich jak tkankowy aktywator plazminogenu, katepsyna G i tonin. Ponadto przejście AI do AII może nastąpić pod wpływem nie tylko ACE, ale także innych proteaz serynowych - chymaz (5).

Ważnym krokiem w badaniu ASD było odkrycie receptorów dla AII, a następnie za pomocą wysoce selektywnych ligandów stworzonych dla nich i izolacja co najmniej 2 różnych podtypów tych receptorów, znanych jako AT1 i AT2 [6]. Badania farmakologiczne wykazały, że praktycznie wszystkie znane efekty AII są mediowane przez AT1 (ryc. 1).

Receptory AT2 są szeroko reprezentowane w tkankach płodowych, ale ich ekspresja zmniejsza się po urodzeniu. Funkcjonalny cel tego podtypu nie jest całkowicie jasny. Sugerowano, że w pewnych stanach patologicznych (CHF, gojenie po zawale) może wystąpić ponowna ekspresja tych receptorów [7].

Receptory AT1 są rozmieszczone w różnych narządach, a ich cechy funkcjonalne zależą od lokalizacji anatomicznej. W naczyniach krwionośnych stymulacja receptorów AT1 prowadzi do zwężenia naczyń i przerostu ściany naczyniowej (poprzez aktywację czynników wzrostu komórek mięśni gładkich). Takie procesy proliferacyjne występują po stymulacji receptorów w sercu, prowadząc do jej przerostu, zwiększenia zawartości kolagenu i tkanki włóknistej w macierzy. Również przez te receptory przeprowadza się bezpośredni efekt inotropowy i wzrost aktywności współczulnej wraz z rozwojem arytmii.

Receptory AT1 zlokalizowane w współczulnym układzie nerwowym mogą zwiększać uwalnianie katecholamin z presynaptycznych zakończeń nerwowych. W mózgu stymulacja receptorów AT1 może regulować ośrodki naczynioruchowe (kontrola ciśnienia krwi) i centrum pragnienia poprzez uwalnianie zarówno wazopresyny, jak i katecholamin.

Funkcjonalna rola receptorów AT2 nie jest dobrze poznana. Możliwe, że poprzez ich stymulację pośredniczą reakcje bezpośrednio przeciwne: rozszerzenie naczyń, tłumienie proliferacji, apoptoza [7].

Warunki wstępne dla blokerów receptora angiotensyny (antagoniści)

Farmakologiczne hamowanie ASD poprzez hamowanie aktywności ACE ma ogromny potencjał w leczeniu wielu chorób sercowo-naczyniowych, a przede wszystkim nadciśnienia tętniczego, CHF i nefropatii cukrzycowej, co już doprowadziło do znacznych postępów w praktyce klinicznej.

Pierwszym syntetycznym blokerem receptorów AII, powstałym w 1971 r., Był peptyd saralazynowy [8]. Jednak można go stosować tylko do podawania pozajelitowego i ma on właściwości częściowego agonisty. Po raz pierwszy zsyntetyzowano niepeptydowe blokery receptora angiotensyny (BAR) w oparciu o pochodne imidazoliny w połowie lat 80. i służyły jako prototypy dla obecnej generacji tych leków (tabela 1). Substancje te miały zalety ze względu na biodostępność doustną, brak częściowej aktywności agonistycznej i selektywność w blokadzie podtypu receptora A1 AT1 [9].

Działanie blokerów receptora angiotensyny

Jest to nowa klasa leków przeciwnadciśnieniowych, które są selektywnymi blokerami (antagonistami) receptora AT1 i nie mają bezpośredniego wpływu na układ kinin. Ze względu na blokadę receptorów AT1, podwyższone ciśnienie krwi zmniejsza się z powodu zmniejszenia zwężenia naczyń, uwalniania aldosteronu i katecholamin oraz reabsorpcji sodu i wody. Blokery receptora angiotensyny były nie tylko skutecznymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, ale według danych doświadczalnych i klinicznych, a także inhibitorów ACE, poprawiają czynność nerek w nefropatii cukrzycowej, zmniejszają przerost mięśnia sercowego lewej komory i poprawiają centralne parametry hemodynamiczne w CHF [10].

Jednak BAR może przypuszczalnie mieć inne spektrum działania w porównaniu z inhibitorami ACE. Faktem jest, że uwalnianie reniny jest kontrolowane przez zasadę odwrotnej ujemnej zależności z receptorami AT1 na komórkach przykłębuszkowych: gdy receptor jest stymulowany, renina jest hamowana. Blokada tych receptorów przez BAR zapobiega hamowaniu reniny, jej stężenie wzrasta, a to prowadzi do wytworzenia większej ilości AII.

Takie cechy działania BAR mogą być bardzo przydatne w zapobieganiu rozwojowi wczesnych stadiów zmian miażdżycowych naczyń i zmian strukturalnych w tkance serca i nerek [11].

Znaczenie kliniczne blokerów receptora angiotensyny

Chociaż selektywne BAR reprezentują stosunkowo nowy trend w leczeniu nadciśnienia i CHF, ta klasa leków obejmuje obecnie sześć różnych leków, które są już dostępne do użytku klinicznego. Jednakże, podobnie jak inne klasy leków przeciwnadciśnieniowych, BAR ma nie tylko specyficzne dla klasy efekty, ale także różnice farmakokinetyczne i farmakodynamiczne między ich poszczególnymi członkami (Tabela 1).

Strukturę chemiczną blokerów receptora angiotensyny można podzielić na 3 grupy: związki bifenylotetrazoliowe (losartan), leki niebifenylotetrazolowe (eprosartan, telmisartan) i związki nieheterocykliczne (walsartan). W zależności od stopnia antagonizmu wobec receptorów AT1 wyróżnia się hamowanie kompetycyjne (eprosartan, losartan) i niekonkurencyjne (walsartan, telmisartan, irbesartan, kandesartan). Należy jednak zauważyć, że prawdziwa wartość różnych rodzajów wiązania receptora pozostaje do ustalenia. Na receptory AT1 działają nie tylko same leki, ale także ich aktywne metabolity, które są obecne w losartanie i kandesartanie.

Chociaż profile farmakologiczne różnych BAR niewątpliwie różnią się ze względu na unikalne struktury chemiczne, główne parametry działania tych leków, które są interesujące dla klinicysty, można zilustrować przez eprosartan.

Eprosartan (Tevetin) ma wysokie powinowactwo do receptorów AT1 i powoduje ich zależną od dawki blokadę. Wydaje się, że działanie nerkowe tego leku pojawia się w mniejszych dawkach, niezbędnych do obniżenia ciśnienia krwi, i rozwija się zarówno przy nadmiernym obciążeniu solą, jak i przy jej ograniczeniu. Jedną z cech działania eprosartanu jest większy stopień oddziaływania w porównaniu z innymi BAR na aktywność współczulną. Wiadomo, że jednym ze sposobów obniżenia wysokiego ciśnienia krwi w powołaniu BAR może być właściwość tych leków w interakcji z współczulnym układem nerwowym.

Eprosartan (Tevetin), podobnie jak inne BAR, jest dobrze tolerowany, w tym przy długotrwałym stosowaniu, i po raz pierwszy częstość występowania działań niepożądanych była porównywalna z placebo [13]. W eprosartanie nie stwierdzono istotnych interakcji z takimi często przepisywanymi lekami, jak digoksyna, ranitydyna, ketokonazol, flukonazol. Nie wykryto również interakcji z systemem cytochromu P450 i efektem glikozurycznym.

Właśnie rozpoczęło się badanie BAR i przedwczesne jest przedstawienie pełnego opisu tej klasy. Jednak dziś nie ma wątpliwości, że BAR ma wszelkie powody, by zajmować najbardziej godne pozycje w leczeniu wielu chorób układu krążenia.

1. Karpov Yu.A. Stulecie odkrycia Renin. Farmakologia kliniczna i terapia. 1998; 8: 46-9.

2. Opie L.H. Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę: ciągły postęp. Trzecia edycja. 1999

3. Dzau V. Układ renina-angiotensyna w przerostu i niewydolności mięśnia sercowego. Arch Inter Med. 1993; 153: 937-42.

4. Dzau V., Sasamura H., Hein L. Heterogeniczność angiotensów w szlakach syntetycznych i podtypach receptorów: implikacje fizjologiczne i farmakologiczne. J Hypertens. 1993; 11 (suppl 3): S11-S18.

5. Urata H., Boehm K.D., Philip A. i in. Lokalizacja komórkowa chymazy tworzącej II w sercu. J Clin Invest. 1993; 91: 1269-81.

6. Goodfriend T.L., Elliott M.E., Catt K.J. Receptory angiotensyny i ich receptory. N Engl J Med. 1996; 334: 1649-54.

7. Unger T., Chung O., Csikos T. i in. Receptory angiotensyny. J Hypertens. 1996; 14 (suppl 5): S95-S103.

8. Pals D.T., Massucci F.D., Sipos F., Dennig Jr G.S. Specyficzny antagonista naczyniowy angiotensyny II. Cirs Res. 1971; 29: 664-12.

9. Kang P.M., Landau A.J., Eberhardt R.T., Frishman W.H. Antagoniści receptora angiotensyny II: nowe podejście do blokowania układu renina-angiotensyna. Am heart J. 1994; 127: 1388-401.

10. De Gasparo M., Levens N. Czy blokada receptorów angiotensyny II oferuje kliniczne korzyści hamowania enzymu konwertującego angioten? Pharmacol Toxicol. 1998; 82: 257-71.

11. Sigare H.M., Carei R.M. Receptor angiotensyny podtypu 2 (AT2) reguluje nerkową cykliczną guanozynę 3 ', 5'-monofosforan i produkcję receptora E2 prostaglandyny za pośrednictwem receptora AT1 u przytomnych szczurów. J Clin Invest. 1996; 97: 1978-82.

12. Ohlstein, E.N., Brooks, D.P., Feuerstein G.Z. et al. Hamowanie antagonisty receptora współczulnego II, antagonisty receptora II, eprosartanu, ale nie losartanu, walsartanu lub irbesartanu: Uszkodzenie przedoperacyjnej blokady receptora angiotensyny II. Farmakologia. 1997; 55: 244-51.

13. T. Hedher, Himmelmann A. eprosartan w nadciśnieniu pierwotnym. J Hypertens. 1999; 17: 129-36.

Załączniki do artykułu

Opublikowane za zgodą administracji Russian Medical Journal.