Krzepnięcie krwi

Główny płyn ludzkiego ciała, krwi, charakteryzuje się szeregiem właściwości niezbędnych do funkcjonowania wszystkich narządów i układów. Jednym z tych parametrów jest krzepnięcie krwi, które charakteryzuje zdolność organizmu do zapobiegania dużym utratom krwi z naruszeniem integralności naczyń krwionośnych poprzez tworzenie skrzepów lub skrzepów.

Jak krzepnie krew

Wartość krwi polega na jej wyjątkowej zdolności do dostarczania żywności i tlenu do wszystkich narządów, aby zapewnić ich interakcję, aby usunąć z organizmu odpady żużli i toksyn. Dlatego nawet niewielka utrata krwi staje się zagrożeniem dla zdrowia. Przejście krwi z cieczy do stanu podobnego do galaretki, to znaczy hemocoagulacja, rozpoczyna się fizyczno-chemiczną zmianą składu krwi, a mianowicie przemianą fibrynogenu rozpuszczonego w osoczu.

Jaka substancja dominuje w tworzeniu skrzepów krwi? Uszkodzenie naczyń krwionośnych jest sygnałem dla fibrynogenu, który zaczyna się przekształcać, przekształcając się w nierozpuszczalną fibrynę w postaci włókien. Nici te, przeplatające się, tworzą gęstą sieć, której komórki zachowują uformowane elementy krwi, tworząc nierozpuszczalne białko osocza, które tworzy skrzep krwi.

W przyszłości rana zostaje zamknięta, skrzep jest zagęszczony z powodu intensywnej pracy płytek krwi, krawędzie rany są zaciśnięte i niebezpieczeństwo zostaje zneutralizowane. Czysta żółtawa ciecz, która jest uwalniana, gdy skrzep krwi jest zagęszczony, nazywana jest surowicą.

Proces krzepnięcia krwi

Aby wyraźniej przedstawić ten proces, możemy przypomnieć sobie metodę produkcji twarogu: koagulacja białka mleka kazeinowego również przyczynia się do powstawania serwatki. Z czasem rana zostaje rozwiązana dzięki stopniowemu rozpuszczaniu skrzepów fibrynowych w pobliskich tkankach.

Powstające podczas tego procesu skrzepy krwi lub skrzepy dzielą się na 3 typy:

• Biała skrzeplina utworzona z płytek krwi i fibryny. Pojawia się w obrażeniach z dużą prędkością przepływu krwi, głównie w tętnicach. Nazywa się to, ponieważ krwinki czerwone w skrzeplinie zawierają śladowe ilości.
• Rozproszone odkładanie fibryny powstaje w bardzo małych naczyniach, naczyniach włosowatych.
• Czerwona skrzeplina. Skoagulowana krew pojawia się tylko przy braku uszkodzenia ściany naczyń, z powolnym przepływem krwi.

Co jest związane z mechanizmem krzepnięcia

Najważniejszą rolę w mechanizmie krzepliwości krwi odgrywają enzymy. Po raz pierwszy zauważono to w 1861 r. I stwierdzono, że proces ten był niemożliwy przy braku enzymów, a mianowicie trombiny. Ponieważ koagulacja jest związana z przejściem fibrynogenu rozpuszczonego w osoczu do nierozpuszczalnego białka fibryny, substancja ta ma kluczowe znaczenie dla procesów krzepnięcia.

Każdy z nas ma trombinę w małej ilości w stanie nieaktywnym. Jego drugie imię to protrombina. Jest syntetyzowany przez wątrobę, oddziałuje z tromboplastyną i solami wapniowymi, zamieniając się w aktywną trombinę. Jony wapnia są obecne w osoczu krwi, a tromboplastyna jest produktem niszczenia płytek krwi i innych komórek.

Aby zapobiec spowolnieniu reakcji lub jej niewykonaniu, konieczna jest obecność pewnych enzymów i białek w pewnym stężeniu. Na przykład znana choroba genetyczna hemofilii, w której osoba jest wyczerpana przez krwawienie i może stracić niebezpieczną objętość krwi z powodu jednego zadrapania, wynika z faktu, że uczestnicząca w procesie globulina krwi nie radzi sobie z jej zadaniem z powodu niewystarczającej koncentracji.

Mechanizm krzepnięcia krwi

Dlaczego krew krzepnie w uszkodzonych naczyniach?

Proces krzepnięcia krwi składa się z trzech faz przechodzących do siebie:

• Pierwsza faza to tworzenie tromboplastyny. To on odbiera sygnał z uszkodzonych naczyń i rozpoczyna reakcję. Jest to najtrudniejszy etap ze względu na złożoną strukturę tromboplastyny.
• Transformacja nieaktywnego enzymu protrombiny w aktywną trombinę.
• Ostatnia faza Ten etap kończy się utworzeniem skrzepu krwi. Istnieje wpływ trombiny na fibrynogen z udziałem jonów wapnia, co powoduje fibrynę (nierozpuszczalne białko nitkowate), która zamyka ranę. Jony wapnia i trombostenina białkowa kondensują i utrwalają skrzep, co powoduje cofnięcie skrzepu krwi (zmniejszenie) o prawie połowę w ciągu kilku godzin. Następnie rana zostaje zastąpiona tkanką łączną.

Kaskadowy proces tworzenia się skrzepu jest dość skomplikowany, ponieważ w krzepnięciu bierze udział ogromna liczba różnych białek i enzymów. Te podstawowe komórki zaangażowane w proces (białka i enzymy) są czynnikami krzepnięcia krwi, w sumie 35 z nich jest znanych, z czego 22 to komórki płytek krwi, a 13 to komórki plazmatyczne.

Czynniki zawarte w plazmie, zwykle oznaczone cyframi rzymskimi, i czynniki płytkowe - arabskie. W stanie normalnym wszystkie te czynniki są obecne w ciele w stanie nieaktywnym, aw przypadku zmian naczyniowych wyzwala się proces ich szybkiej aktywacji, w wyniku czego następuje hemostaza, czyli krwawienie ustaje.

Czynniki osocza są oparte na białkach i są aktywowane w przypadku uszkodzenia naczyń. Są one podzielone na 2 grupy:

• Zależna od witaminy K i powstaje tylko w wątrobie;
• Niezależnie od witaminy K.

Czynniki można również znaleźć w leukocytach i erytrocytach, co determinuje ogromną fizjologiczną rolę tych komórek w krzepnięciu krwi.

Czynniki krzepliwości występują nie tylko we krwi, ale także w innych tkankach. Czynnik tromboplastyny ​​występuje w dużych ilościach w korze mózgowej, łożysku i płucach.

Czynniki płytkowe wykonują następujące czynności w organizmie:

• Zwiększ szybkość tworzenia trombiny;
• Promowanie przemiany fibrynogenu w nierozpuszczalną fibrynę;
• Rozpuścić skrzep krwi;
• Promuj zwężenie naczyń;
• Weź udział w neutralizacji antykoagulantów;
• Przyczynia się do „klejenia” płytek krwi, dzięki czemu dochodzi do hemostazy.

Czas krzepnięcia krwi

Jednym z głównych wskaźników krwi jest koagulogram - badanie określające jakość krzepnięcia. Lekarz zawsze będzie odnosił się do tego badania, jeśli pacjent ma zakrzepicę, zaburzenia autoimmunologiczne, żylaki, o nieznanej etiologii, ostre i przewlekłe krwawienie. Również ta analiza jest potrzebna w przypadku koniecznych przypadków podczas operacji i podczas ciąży.

Reakcję skrzepu krwi wykonuje się pobierając krew z palca i mierząc czas, w którym krwawienie ustaje. Stopień krzepliwości wynosi 3-4 minuty. Po 6 minutach powinien już być galaretowaty skrzep. Jeśli krew zostanie usunięta z naczyń włosowatych, skrzep powinien powstać w ciągu 2 minut.

U dzieci szybsze krzepnięcie krwi niż u dorosłych: krew zatrzymuje się w ciągu 1,2 minuty, a skrzep krwi tworzy się po 2,5-5 minutach.

Również w badaniach krwi ważne jest mierzenie:

• Protrombina - białko odpowiedzialne za mechanizmy krzepnięcia. Jego stawka: 77-142%.
• Wskaźnik protrombiny: stosunek standardowej wartości tego wskaźnika do wartości protrombiny u pacjenta. Norma: 70-100%
• Czas protrombinowy: okres czasu, w którym wykonuje się krzepnięcie. U dorosłych powinno to nastąpić w ciągu 11-15 sekund, u małych dzieci, 13-17 sekund. Jest to metoda diagnostyczna podejrzewanej hemofilii, DIC.
• Czas trombiny: pokazuje szybkość tworzenia się skrzepów krwi. Norma 14-21 sek.
• Fibrynogen - białko odpowiedzialne za zakrzepicę, wskazujące, że w organizmie występuje zapalenie. Zwykle powinien być we krwi 2-4 g / l.
• Antytrombina - specyficzna substancja białkowa, która zapewnia resorpcję skrzepliny.

W jakich warunkach utrzymywana jest równowaga dwóch systemów odwrotnych?

W ludzkim organizmie działają jednocześnie dwa systemy, które zapewniają procesy krzepnięcia: jeden organizuje najwcześniejszy początek zakrzepicy, aby zmniejszyć utratę krwi do zera, a drugi pod każdym względem zapobiega i pomaga utrzymać krew w fazie ciekłej. Często, w pewnych stanach zdrowotnych, w nienaruszonych naczyniach występuje nieprawidłowe krzepnięcie krwi, co stanowi wielkie niebezpieczeństwo, znacznie przekraczające ryzyko krwawienia. Z tego powodu występuje zakrzepica naczyń krwionośnych mózgu, tętnicy płucnej i innych chorób.

Ważne jest, aby oba te systemy działały prawidłowo i znajdowały się w stanie równowagi międzyżylnej, w której krew będzie krzepnąć tylko wtedy, gdy nastąpi uszkodzenie naczyń, a wewnątrz nieuszkodzonego pozostanie płynny.

Czynniki, w których krew krzepnie szybciej

• Podrażnienia bólowe.
• Podniecenie nerwowe, stres.
• Intensywna produkcja adrenaliny przez nadnercza.
• Podwyższony poziom witaminy K we krwi
• Sole wapnia.
• Wysoka temperatura Wiadomo, w jakiej temperaturze krew człowieka koaguluje - w temperaturze 42 stopni C.

Czynniki zapobiegające krzepnięciu krwi

• Heparyna jest specjalną substancją, która zapobiega powstawaniu tromboplastyny, kończąc tym samym proces krzepnięcia. Syntetyzowany w płucach i wątrobie.
• Fibrolizin - białko, które promuje rozpuszczanie fibryny.
• Ataki silnego bólu.
• Niska temperatura otoczenia.
• Efekty hirudyny, fibrynolizyny.
• Przyjmowanie cytrynianu potasu lub sodu.

Ważne jest, aby w przypadku podejrzenia złego krzepnięcia krwi zidentyfikować przyczyny sytuacji, eliminując ryzyko poważnych zaburzeń.

Kiedy należy badać krzepliwość krwi?

Niezbędne jest natychmiastowe zdiagnozowanie krwi w następujących przypadkach:

• Jeśli występują trudności w zatrzymaniu krwawienia;
• Wykrywanie na ciele różnych plam sinicowych;
• Pojawienie się rozległych krwiaków po drobnym urazie;
• Krwawiące dziąsła;
• Wysoka częstotliwość krwawień z nosa.

Koagulacja i krzepliwość krwi: koncepcja, wskaźniki, testy i normy

Krzepnięcie krwi powinno być normalne, więc podstawą hemostazy są zrównoważone procesy. Niemożliwe jest, aby nasz cenny płyn biologiczny koagulował zbyt szybko - grozi to poważnymi, śmiertelnymi powikłaniami (zakrzepica). Wręcz przeciwnie, powolne tworzenie się skrzepów krwi może spowodować niekontrolowane masywne krwawienie, które może również prowadzić do śmierci osoby.

Najbardziej złożone mechanizmy i reakcje, przyciągające pewną liczbę substancji na jednym lub drugim etapie, utrzymują tę równowagę, a tym samym umożliwiają organizmowi radzenie sobie dość szybko (bez udziału jakiejkolwiek pomocy z zewnątrz) i regenerują się.

Szybkości krzepnięcia krwi nie można określić żadnym parametrem, ponieważ wiele składników, które aktywują się wzajemnie, bierze udział w tym procesie. Pod tym względem testy krzepnięcia krwi są różne, w których przedziały ich normalnych wartości zależą głównie od sposobu prowadzenia badania, jak również w innych przypadkach - od płci osoby i dni, miesięcy i lat życia. Czytelnik raczej nie będzie usatysfakcjonowany odpowiedzią: „Czas krzepnięcia krwi wynosi od 5 do 10 minut”. Pozostaje wiele pytań...

Wszystko ważne i potrzebne.

Zatrzymanie krwawienia opiera się na niezwykle złożonym mechanizmie, w tym wielu reakcjach biochemicznych, w które zaangażowana jest ogromna liczba różnych składników, gdzie każda z nich odgrywa swoją szczególną rolę.

schemat krzepnięcia krwi

Tymczasem brak lub niespójność co najmniej jednego czynnika krzepnięcia lub czynnika przeciwzakrzepowego może zakłócić cały proces. Oto kilka przykładów:

• Nieodpowiednia reakcja ze strony ścian naczyń zaburza funkcję agregacji adhezyjnej płytek krwi, którą pierwotna hemostaza „odczuwa”;
• Niska zdolność śródbłonka do syntezy i uwalniania inhibitorów agregacji płytek (głównym jest prostacyklina) i naturalnych antykoagulantów (antytrombina III) zagęszcza krew przemieszczającą się w naczyniach, co prowadzi do powstawania drgawek absolutnie niepotrzebnych dla organizmu, które mogą siedzieć cicho przywiązane do stenochku dowolny statek. Skrzepy te (zakrzepy) stają się bardzo niebezpieczne, gdy znikają i zaczynają krążyć w krwiobiegu - stwarzając tym samym ryzyko katastrofy naczyniowej;
• Brak takiego czynnika osocza jak FVIII, z powodu choroby, powiązanej z płcią - hemofilia A;
• Hemofilia B występuje u ludzi, jeśli z tych samych powodów (mutacja recesywna w chromosomie X, o której wiadomo, że jest tylko jedna u mężczyzn), występuje niedobór czynnika Kristmana (FIX).

Ogólnie rzecz biorąc, wszystko zaczyna się na poziomie uszkodzonej ściany naczyniowej, która wydzielając substancje niezbędne do zapewnienia krzepnięcia krwi, przyciąga krążące w krwioobiegu płytki krwi - płytki krwi. Na przykład czynnik Willebranda „wywołujący” płytki krwi w miejscu wypadku i promujący ich adhezję do kolagenu - potężny stymulator hemostazy, powinien rozpocząć swoje działania w odpowiednim czasie i działać dobrze, aby można było polegać na tworzeniu pełnowartościowej wtyczki.

Jeśli płytki krwi na odpowiednim poziomie wykorzystują swoją funkcjonalność (funkcja agregacji adhezyjnej), inne składniki pierwotnej hemostazy (naczyniowo-płytkowej) szybko zaczynają działać i tworzą korek płytek w krótkim czasie, a następnie w celu zatrzymania przepływu krwi z naczynia mikronaczyniowego, możesz zrobić bez specjalnego wpływu innych uczestników procesu krzepnięcia krwi. Jednakże, w celu utworzenia pełnego korka, zdolnego do zamknięcia uszkodzonego naczynia, które ma szerszy prześwit, ciało nie może poradzić sobie bez czynników plazmy.

Zatem w pierwszym etapie (bezpośrednio po uszkodzeniu ściany naczyniowej) zaczynają zachodzić kolejne reakcje, w których aktywacja jednego czynnika daje impuls do doprowadzenia reszty do stanu aktywnego. A jeśli gdzieś brakuje czegoś lub czynnik okazuje się nie do utrzymania, proces krzepnięcia krwi zostaje spowolniony lub całkowicie przerwany.

Ogólnie mechanizm koagulacji składa się z 3 faz, które powinny zapewniać:

• Tworzenie kompleksu aktywowanych czynników (protrombinaza) i transformacja białka syntetyzowanego przez wątrobę - protrombina, do trombiny (faza aktywacji);
• Przekształcenie białka rozpuszczonego we krwi - czynnika I (fibrynogen, FI) w nierozpuszczalną fibrynę przeprowadza się w fazie krzepnięcia;
• Zakończenie procesu koagulacji przez utworzenie gęstego skrzepu fibrynowego (faza retrakcji).

Testy krzepnięcia krwi

Wielostopniowy kaskadowy proces enzymatyczny, którego ostatecznym celem jest tworzenie skrzepu zdolnego do zamknięcia „luki” w naczyniu, dla czytelnika z pewnością wydaje się mylący i niezrozumiały, dlatego przypomnienie, że mechanizm czynników krzepnięcia, enzymów, Ca 2+ (jony wapń) i wiele innych składników. Jednak pod tym względem pacjenci są często zainteresowani pytaniem: jak wykryć, że coś jest nie tak z hemostazą lub uspokoić, wiedząc, że systemy działają normalnie? Oczywiście do takich celów istnieją testy krzepnięcia krwi.

Najpowszechniejsza specyficzna (lokalna) analiza stanu hemostazy jest powszechnie znana, często przepisywana przez lekarzy, kardiologów i ginekologów położników, najbardziej koagulogram informacyjny (hemostasiogram).

Koagulogram obejmuje kilka głównych (fibrynogen, czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji - APTT i niektóre z następujących parametrów: międzynarodowy współczynnik znormalizowany - INR, wskaźnik protrombiny - PTI, czas protrombinowy - PTV), odzwierciedlający zewnętrzny szlak krzepnięcia krwi, jak również dodatkowe wskaźniki krzepnięcia krwi (antytrombina, D-dimer, PPMK itd.).

Tymczasem należy zauważyć, że taka liczba testów nie zawsze jest uzasadniona. Zależy to od wielu okoliczności: czego szuka lekarz, na jakim etapie kaskady reakcji skupia swoją uwagę, ile czasu jest do dyspozycji pracownikom medycznym itp.

Imitacja zewnętrznego szlaku krzepnięcia krwi

Na przykład zewnętrzna ścieżka aktywacji krzepnięcia w laboratorium może naśladować badanie zwane protrombinami Kvik, protekbiną Kvika, protrombiną (PTV) lub tromboplastyną (wszystkie są różnymi oznaczeniami tej samej analizy). Podstawą tego testu, który zależy od czynników II, V, VII, X, jest udział tromboplastyny ​​tkankowej (łączy ona cytrynianowe osocze z ponowną kalibracją w trakcie pracy nad próbką krwi).

Granice normalnych wartości u mężczyzn i kobiet w tym samym wieku nie różnią się i są ograniczone do zakresu 78 - 142%, jednak u kobiet oczekujących na dziecko wskaźnik ten jest nieznacznie zwiększony (ale nieznacznie!). Przeciwnie, u dzieci normy te mieszczą się w mniejszych granicach i wzrastają w miarę zbliżania się do dorosłości i poza nią:

Odbicie wewnętrznego mechanizmu w laboratorium

Tymczasem, aby określić zaburzenie krwawienia spowodowane nieprawidłowym funkcjonowaniem mechanizmu wewnętrznego, tromboplastyna tkankowa nie jest wykorzystywana podczas analizy - pozwala to osoczu używać tylko własnych rezerw. W laboratorium wewnętrzny mechanizm jest śledzony, czekając, aż krew pobrana z naczyń krwionośnych krwi, sama się ograniczy. Początek tej złożonej reakcji kaskadowej zbiega się z aktywacją czynnika Hagemanna (czynnik XII). Uruchomienie tej aktywacji zapewnia różne warunki (kontakt krwi z uszkodzoną ścianą naczynia, błony komórkowe, które uległy pewnym zmianom), dlatego nazywa się kontakt.

Aktywacja kontaktowa występuje na zewnątrz ciała, na przykład, gdy krew dostaje się do obcego środowiska i wchodzi w kontakt z nią (kontakt ze szkłem w probówce, oprzyrządowanie). Usunięcie jonów wapnia z krwi nie wpływa na uruchomienie tego mechanizmu, ale proces nie może zakończyć się wraz z utworzeniem skrzepu - zatrzymuje się na etapie aktywacji czynnika IX, gdzie zjonizowany wapń nie jest już potrzebny.

Czas krzepnięcia lub czas, w którym, będąc wcześniej w stanie ciekłym, jest wlewany do postaci skrzepu elastycznego, zależy od szybkości, z jaką białko fibrynogenu rozpuszczone w osoczu jest przekształcane w nierozpuszczalną fibrynę. To (fibryna) tworzy włókna, które utrzymują czerwone krwinki (erytrocyty), zmuszając je do utworzenia wiązki pokrywającej dziurę w uszkodzonym naczyniu krwionośnym. Czas krzepnięcia krwi (1 ml, pobierany z żyły - metoda Lee-White'a) w takich przypadkach jest ograniczony średnio do 4-6 minut. Jednak tempo krzepnięcia krwi ma oczywiście szerszy zakres wartości cyfrowych (tymczasowych):

1. Krew pobrana z żyły zmienia się w formę skrzepu od 5 do 10 minut;
2. Czas krzepnięcia Lee-White'a w szklanej probówce wynosi 5–7 minut, w silikonowej probówce wydłuża się do 12–25 minut;
3. W przypadku krwi pobranej z palca następujące wskaźniki uważa się za normalne: początek - 30 sekund, koniec krwawienia - 2 minuty.

Analiza odzwierciedlająca mechanizm wewnętrzny jest przedmiotem pierwszego podejrzenia poważnych zaburzeń krwawienia. Test jest bardzo wygodny: przeprowadzany jest szybko (dopóki krew płynie lub tworzy się w probówce), nie wymaga specjalnego szkolenia bez specjalnych odczynników i złożonego sprzętu. Oczywiście, znalezione w ten sposób zaburzenia krwawienia sugerują szereg istotnych zmian w systemach, które zapewniają normalny stan hemostazy i zmuszają nas do prowadzenia dalszych badań w celu zidentyfikowania prawdziwych przyczyn patologii.

Przy zwiększeniu (wydłużeniu) czasu krzepnięcia krwi można podejrzewać:

• Brak czynników osocza zaprojektowanych w celu zapewnienia krzepnięcia lub ich wrodzonej niższości, mimo że są we krwi na wystarczającym poziomie;
• Poważna patologia wątroby, która spowodowała niewydolność czynnościową miąższu narządu;
• Zespół DIC (w fazie, gdy zdolność krwi krzepnie);

Czas krzepnięcia krwi jest wydłużony w przypadkach stosowania terapii heparyną, dlatego pacjenci otrzymujący ten antykoagulant muszą być poddawani testom, które dość często wskazują stan hemostazy.

Rozważany wskaźnik krzepnięcia krwi obniża jego wartości (skraca):

• W fazie wysokiej koagulacji (hiperkoagulacji) DIC;
• W innych chorobach, które spowodowały stan patologiczny hemostazy, to znaczy, gdy pacjent ma już zaburzenie krwawienia i odnosi się do zwiększonego ryzyka zakrzepów krwi (zakrzepica, trombofilia itp.);
• U kobiet stosujących doustne środki antykoncepcyjne zawierające hormony do antykoncepcji lub do długotrwałego leczenia;
• U kobiet i mężczyzn przyjmujących kortykosteroidy (przy przepisywaniu leków kortykosteroidowych wiek jest bardzo ważny - wiele z nich u dzieci i osób starszych może powodować znaczące zmiany w hemostazie, dlatego jest zabronione w tej grupie).

Ogólnie rzecz biorąc, normy niewiele się różnią

Wskaźniki krzepnięcia krwi (normalne) dla kobiet, mężczyzn i dzieci (co oznacza jeden wiek dla każdej kategorii), w zasadzie nie różnią się znacznie, chociaż poszczególne wskaźniki dla kobiet zmieniają się fizjologicznie (przed, w trakcie i po miesiączce, podczas ciąży) dlatego płeć osoby dorosłej jest nadal brana pod uwagę w badaniach laboratoryjnych. Ponadto u kobiet w okresie rozrodczym poszczególne parametry muszą się nawet nieco zmienić, ponieważ organizm musi zatrzymać krwawienie po porodzie, dlatego system krzepnięcia zaczyna się przygotowywać z wyprzedzeniem. Wyjątkiem dla niektórych wskaźników krzepnięcia krwi jest kategoria niemowląt we wczesnych dniach życia, na przykład u noworodków, PTV jest kilka wyższych niż u dorosłych, mężczyzn i kobiet (norma dla dorosłych wynosi 11-15 sekund), a u wcześniaków czas protrombinowy wzrasta przez 3 - 5 sekund. To prawda, że ​​już gdzieś w 4. dniu życia PTV jest zmniejszona i odpowiada częstości krzepnięcia krwi u dorosłych.

Aby zapoznać się z normą poszczególnych wskaźników krzepnięcia krwi i być może porównać je z własnymi parametrami (jeśli test został przeprowadzony stosunkowo niedawno i masz formę z wynikami badania), poniższa tabela pomoże czytelnikowi:

Jak działa krzepnięcie krwi?

Autor

Edytor

Każdy, kto choć raz w życiu otrzymał zadrapanie lub ranę, uzyskał wspaniałą okazję do obserwowania przemiany krwi z płynu w lepką, nie płynącą masę, co prowadzi do zatrzymania krwawienia. Proces ten nazywa się krzepnięciem krwi i jest kontrolowany przez złożony system reakcji biochemicznych.

Posiadanie jakiegokolwiek systemu do zatrzymania krwawienia jest absolutnie konieczne dla każdego organizmu wielokomórkowego, który ma płynne środowisko wewnętrzne. Krzepnięcie krwi jest również dla nas istotne: mutacje w genach głównych białek krzepnięcia są zwykle śmiertelne. Niestety, wśród wielu systemów naszego ciała, których zakłócenia stanowią zagrożenie dla zdrowia, krzepnięcie krwi zajmuje również absolutne pierwsze miejsce jako główna bezpośrednia przyczyna śmierci: ludzie cierpią na różne choroby, ale prawie zawsze umierają z powodu zaburzeń krzepnięcia krwi. Rak, posocznica, uraz, miażdżyca, zawał serca, udar - w przypadku najszerszego zakresu chorób niezdolność układu krzepnięcia do utrzymania równowagi pomiędzy stanem ciekłym i stałym we krwi jest bezpośrednią przyczyną śmierci.

Jeśli powód jest znany, dlaczego nie można go zwalczać? Oczywiście jest możliwa i konieczna walka: naukowcy nieustannie tworzą nowe metody diagnozowania i leczenia zaburzeń krzepnięcia. Problem polega jednak na tym, że układ krzepnięcia jest bardzo złożony. A nauka o regulacji złożonych systemów uczy, że trzeba zarządzać takimi systemami w specjalny sposób. Ich reakcja na wpływ zewnętrzny jest nieliniowa i nieprzewidywalna, a aby osiągnąć pożądany rezultat, musisz wiedzieć, gdzie umieścić wysiłek. Najprostsza analogia to: aby wystrzelić papierowy samolot w powietrze, wystarczy rzucić go we właściwym kierunku; w tym samym czasie, aby zdjąć samolot, musisz nacisnąć odpowiednie przyciski w kokpicie we właściwym czasie i we właściwej kolejności. A jeśli spróbujesz uruchomić samolot z rzutem jak papierowy samolot, skończy się źle. Tak więc z systemem koagulacji: aby skutecznie leczyć, musisz znać „punkty kontrolne”.

Do niedawna koagulacja krwi z powodzeniem opierała się próbom naukowców zrozumienia jego pracy, a dopiero w ostatnich latach nastąpił skok jakościowy. W tym artykule porozmawiamy o tym wspaniałym systemie: jak to działa, dlaczego tak trudno go studiować i - co najważniejsze - opowiedzieć o najnowszych odkryciach w zrozumieniu jego działania.

Jak jest krzepnięcie krwi

Zatrzymanie krwawienia opiera się na tym samym pomyśle, który gospodynie domowe wykorzystują do przygotowania galaretki - zamieniając płyn w żel (układ koloidalny, w którym tworzy się sieć molekuł, która może utrzymać ciecz w swoich komórkach tysiąc razy większą niż jej masa dzięki wiązaniom wodorowym z cząsteczkami wody). Nawiasem mówiąc, ten sam pomysł stosuje się w jednorazowych pieluchach dziecięcych, w których materiał pęcznieje po zwilżeniu. Z fizycznego punktu widzenia ten sam problem należy rozwiązać w ten sposób, jak w przypadku koagulacji - zwalczając wycieki przy minimalnym wysiłku.

Krzepnięcie krwi jest głównym ogniwem hemostazy (zatrzymanie krwawienia). Drugim ogniwem hemostazy są specjalne komórki - płytki krwi - które mogą przyczepiać się do siebie i do miejsca uszkodzenia, aby utworzyć zatyczkę zatrzymującą krew.

Rysunek 1. Podstawowe reakcje krzepnięcia. Układ koagulacji jest kaskadą - sekwencją reakcji, w której produkt każdej reakcji działa jako następny katalizator. Główne „wejście” do tej kaskady znajduje się w jej środkowej części, na poziomie czynników IX i X: białko czynnika tkankowego (wskazane na wykresie jako TF) wiąże czynnik VIIa, a powstały kompleks enzymatyczny aktywuje czynniki IX i X. Rezultatem kaskady jest fibryna zdolne do polimeryzacji i tworzenia skrzepu (żelu). Zdecydowana większość reakcji aktywacji to reakcje proteolizy, tj. częściowe rozszczepienie białka, zwiększając jego aktywność. Prawie każdy czynnik krzepnięcia jest koniecznie hamowany w taki czy inny sposób: sprzężenie zwrotne jest niezbędne do stabilnego działania systemu. Dostosowane z [1].
Legenda: Reakcje konwersji czynników krzepnięcia na aktywne formy pokazano jednostronnymi cienkimi czarnymi strzałkami. Jednocześnie kręcone czerwone strzałki pokazują, które enzymy się aktywują. Reakcje utraty aktywności w wyniku zahamowania są pokazane za pomocą cienkich zielonych strzałek (dla uproszczenia strzałki są przedstawione po prostu jako „opuszczenie”, to znaczy nie pokazano, z którymi inhibitorami występuje wiązanie). Odwracalne reakcje tworzenia kompleksu są wskazywane przez dwustronne cienkie czarne strzałki. Białka krzepnięcia są oznaczone nazwami lub cyframi rzymskimi lub skrótami (czynnik tkankowy TF, PC - białko C, aktywowane białko C APC). Aby uniknąć zatorów, schemat nie pokazuje: wiązania trombiny z trombomoduliną, aktywacji i wydzielania płytek krwi, aktywacji kontaktowej krzepnięcia.

Ogólną koncepcję biochemii koagulacji można uzyskać z rysunku 1, na dole którego pokazano reakcję konwersji rozpuszczalnego białka fibrynogenu w fibrynę, która następnie polimeryzuje w sieć. Ta reakcja jest jedyną częścią kaskady, która ma bezpośrednie znaczenie fizyczne i rozwiązuje wyraźny problem fizyczny. Rola innych reakcji jest wyłącznie regulacyjna: aby zapewnić przemianę fibrynogenu w fibrynę tylko we właściwym miejscu i czasie.

Fibrynogen przypomina pręt o długości 50 nm i grubości 5 nm (ryc. 2a). Aktywacja pozwala jej cząsteczkom sklejać się razem w włókno fibrynowe (rys. 2b), a następnie w włókno zdolne do rozgałęziania się i tworzenia trójwymiarowej sieci (rys. 2c).

Figura 2. Żel fibrynowy. A. Urządzenie schematyczne cząsteczki fibrynogenu. Jego podstawa składa się z trzech par łańcuchów polipeptydowych podobnych do lustra α, β i γ. W środku cząsteczki można zobaczyć regiony wiążące, które stają się dostępne, gdy trombina zostanie odcięta od fibrynopeptydów A i B (FPA i FPB na rysunku). B. Mechanizm składania włókien fibrynowych: cząsteczki są połączone ze sobą „nakładając się” zgodnie z zasadą „od środka do punktu środkowego”, tworząc włókno dwuniciowe. B. Mikrofotografia elektronowa żelu: włókna fibrynowe mogą sklejać się i rozdzielać, tworząc złożoną strukturę trójwymiarową. Obrazy z [2-4].

Rysunek 3. Trójwymiarowa struktura cząsteczki trombiny. Diagram pokazuje miejsce aktywne i części cząsteczki odpowiedzialne za wiązanie trombiny do substratów i kofaktorów. (Aktywne miejsce jest częścią cząsteczki, która bezpośrednio rozpoznaje miejsce rozszczepienia i przeprowadza katalizę enzymatyczną). Głośniki cząsteczki (egzozyty) umożliwiają „przełączanie” cząsteczki trombiny, co czyni ją wielofunkcyjnym białkiem zdolnym do działania w różnych trybach. Na przykład wiązanie trombomoduliny do egzozonu I fizycznie blokuje dostęp do trombiny przez substraty prokoagulacyjne (fibrynogen, czynnik V) i allosterycznie stymuluje aktywność przeciwko białku C. Odtworzone z [5].

Trombina aktywatora fibrynogenu (ryc. 3) należy do rodziny proteinaz serynowych - enzymów zdolnych do rozszczepiania wiązań peptydowych w białkach. Jest krewnym enzymów trawiennych trypsyny i chymotrypsyny. Białka syntetyzowane są w nieaktywnej formie zwanej zymogenem. Aby je aktywować, konieczne jest rozszczepienie wiązania peptydowego, które zawiera część białka, która zamyka aktywne miejsce. Tak więc trombina jest syntetyzowana jako protrombina, którą można aktywować. Jak widać z rys. 1 (gdzie protrombina jest oznaczona jako czynnik II), jest ona katalizowana przez czynnik Xa.

Ogólnie, białka krzepnięcia nazywane są czynnikami i są ponumerowane cyframi rzymskimi w kolejności oficjalnego odkrycia. Indeks „a” oznacza aktywną formę, a jej brak - nieaktywny poprzednik. W przypadku długo odkrytych białek, takich jak fibryna i trombina, używają własnych nazw. Niektóre liczby (III, IV, VI) nie są używane z powodów historycznych.

Aktywator krzepnięcia jest białkiem zwanym czynnikiem tkankowym obecnym w błonach komórkowych wszystkich tkanek, z wyjątkiem śródbłonka i krwi. Zatem krew pozostaje płynna tylko dlatego, że jest normalnie chroniona przez cienką ochronną błonę śródbłonka. W przypadku jakiegokolwiek naruszenia integralności naczynia, czynnik tkankowy wiąże czynnik VIIa z osocza, a ich kompleks - zwany tenazą zewnętrzną (tenaza lub Xase, od słowa dziesięciokrotnie, tj. Liczba aktywowanego czynnika) - aktywuje czynnik X.

Trombina aktywuje także czynniki V, VIII, XI, co prowadzi do przyspieszenia własnej produkcji: czynnik XIa aktywuje czynnik IX, a czynniki VIIIa i Va łączą odpowiednio czynniki IXa i Xa, zwiększając ich aktywność o rzędy wielkości (kompleks czynników IXa i VIIIa nazywa się wewnętrznym tenazy). Niedobór tych białek prowadzi do poważnych zaburzeń: na przykład brak czynników VIII, IX lub XI powoduje najcięższą chorobę hemofilii (słynna „choroba królewska”, którą dotknął Carewicz Aleksiej Romanow); a niedobór czynników X, VII, V lub protrombiny jest niezgodny z życiem.

Taki system nazywany jest pozytywnym sprzężeniem zwrotnym: trombina aktywuje białka, które przyspieszają własną produkcję. I tu pojawia się interesujące pytanie, dlaczego są one potrzebne? Dlaczego nie jest możliwe natychmiastowe przeprowadzenie reakcji, dlaczego natura sprawia, że ​​początkowo jest powolna, a następnie wymyśla sposób na jej dalsze przyspieszenie? Dlaczego w systemie duplikacji koagulacji? Na przykład czynnik X może być aktywowany zarówno przez kompleks VIIa - TF (zewnętrzna tenaza), jak i kompleks IXa - VIIIa (wewnętrzna tenaza); wygląda zupełnie bezcelowo.

Inhibitory krzepnięcia krwi są również obecne we krwi. Główne z nich to antytrombina III i inhibitor szlaku czynnika tkankowego. Ponadto trombina jest w stanie aktywować białko C proteinazy serynowej, która rozkłada czynniki krzepnięcia Va i VIIIa, powodując ich całkowitą utratę aktywności.

Białko C jest prekursorem proteazy serynowej, bardzo podobnej do czynników IX, X, VII i protrombiny. Jest aktywowany przez trombinę, podobnie jak czynnik XI. Jednakże, po aktywacji, uzyskana proteaza serynowa wykorzystuje swoją aktywność enzymatyczną, aby nie aktywować innych białek, ale je dezaktywować. Aktywowane białko C powoduje kilka degradacji proteolitycznych czynników krzepnięcia Va i VIIIa, powodując ich całkowitą utratę aktywności kofaktora. Zatem trombina - produkt kaskady krzepnięcia - hamuje własną produkcję: nazywa się to ujemnym sprzężeniem zwrotnym. I znowu mamy pytanie regulacyjne: dlaczego trombina przyspiesza i spowalnia własną aktywację w tym samym czasie?

Ewolucyjne początki koagulacji

Tworzenie się ochronnych systemów krwi zaczęło się w wielokomórkowym ponad miliard lat temu - w rzeczywistości właśnie w związku z pojawieniem się krwi. Sam układ krzepnięcia jest wynikiem pokonania kolejnego historycznego kamienia milowego - pojawienia się kręgowców około pięćset milionów lat temu. Najprawdopodobniej system ten powstał z immunitetu. Pojawienie się regularnego systemu reakcji immunologicznych, który zwalczał bakterie poprzez otoczenie ich żelem fibrynowym, doprowadziło do przypadkowego efektu ubocznego: krwawienie zaczęło się szybciej zatrzymywać. Pozwoliło to zwiększyć ciśnienie i siłę przepływów w układzie krążenia, a poprawa układu naczyniowego, czyli poprawa transportu wszystkich substancji, otworzyła nowe horyzonty dla rozwoju. Kto wie, czy pojawienie się koagulacji nie było zaletą, która pozwoliła kręgowcom zająć ich obecne miejsce w biosferze Ziemi?

W wielu stawonogach (takich jak rak podkowy) istnieje również krzepnięcie, ale powstało ono niezależnie i pozostawało w rolach immunologicznych. Owady, podobnie jak inne bezkręgowce, zwykle kosztują słabszą odmianę systemu, aby zatrzymać krwawienie, w oparciu o agregację płytek (dokładniej, amebocyty - odległe krewetki płytek). Mechanizm ten jest dość funkcjonalny, ale nakłada fundamentalne ograniczenia na skuteczność układu naczyniowego, tak jak tchawicza forma oddychania ogranicza maksymalny możliwy rozmiar owada.

Niestety, stworzenia o pośrednich formach układu krzepnięcia prawie wymarły. Jedynym wyjątkiem jest ryba bez szczęki: analiza genomu układu krzepnięcia w minogdzie wykazała, że ​​zawiera on znacznie mniej składników (to znaczy, że jest znacznie prostszy w pracy) [6]. Począwszy od ryb szczękowych po ssaki, układy krzepnięcia są bardzo podobne. Komórkowe systemy hemostazy działają również na podobnych zasadach, mimo że małe, niejądrowe płytki krwi są charakterystyczne tylko dla ssaków. U pozostałych kręgowców płytki krwi są dużymi komórkami, które mają jądro.

Podsumowując, układ krzepnięcia został bardzo dobrze zbadany. Przez piętnaście lat nie odkrył nowych białek ani reakcji, co jest wiecznością dla współczesnej biochemii. Oczywiście nie można całkowicie wykluczyć możliwości takiego odkrycia, ale jak dotąd nie było jednego zjawiska, którego nie moglibyśmy wyjaśnić za pomocą dostępnych informacji. Wręcz przeciwnie, system wygląda o wiele bardziej skomplikowanie niż to konieczne: przypominamy sobie o całej tej (raczej uciążliwej!) Kaskadzie, tylko jedna reakcja faktycznie żeluje, a wszystkie inne są potrzebne do jakiejś niezrozumiałej regulacji.

Dlatego obecnie badacze koagulologii pracujący w różnych dziedzinach - od hemostazy klinicznej po biofizykę matematyczną - aktywnie przechodzą od pytania „Jak układa się krzepnięcie?”. Na pytania „Dlaczego krzepnięcie jest wykonywane w ten sposób?”, „Jak to działa?” Wreszcie: „Jak musimy pracować nad koagulacją, aby osiągnąć pożądany efekt?”. Pierwszą rzeczą, którą należy zrobić, aby odpowiedzieć, jest nauczenie się badania koagulacji jako całości, a nie tylko indywidualnych reakcji.

Jak zbadać koagulację?

Różne modele są tworzone do badania koagulacji - eksperymentalnej i matematycznej. Na co dokładnie pozwalają?

Z jednej strony wydaje się, że sam obiekt jest najlepszym przybliżeniem do badania obiektu. W tym przypadku osoba lub zwierzę. Pozwala to uwzględnić wszystkie czynniki, w tym przepływ krwi przez naczynia, interakcje ze ścianami naczyń krwionośnych i wiele innych. Jednak w tym przypadku złożoność zadania przekracza rozsądne granice. Modele koagulacji pozwalają uprościć przedmiot badania bez utraty jego podstawowych cech.

Spróbujmy zrozumieć, jakie wymagania muszą spełniać te modele, aby prawidłowo odzwierciedlić proces koagulacji in vivo.

W modelu eksperymentalnym te same reakcje biochemiczne powinny być obecne w organizmie. Nie tylko białka układu krzepnięcia powinny być obecne, ale inni uczestnicy procesu krzepnięcia - komórki krwi, śródbłonek i podśródbłonek. System powinien uwzględniać przestrzenną niejednorodność koagulacji in vivo: aktywację z uszkodzonego śródbłonka, proliferację czynników aktywnych, obecność przepływu krwi.

Rozważanie modeli krzepnięcia jest naturalne, aby rozpocząć od badań krzepnięcia in vivo. Podstawą prawie wszystkich stosowanych podejść tego rodzaju jest zastosowanie kontrolowanego uszkodzenia zwierzęcia doświadczalnego w celu wywołania odpowiedzi hemostatycznej lub zakrzepowej. Ta reakcja jest badana różnymi metodami:

1. monitorowanie czasu krwawienia;
2. analiza osocza pobranego od zwierzęcia;
3. autopsja zwierzęcia poddanego ubojowi i badanie histologiczne;
4. monitorowanie skrzepu w czasie rzeczywistym za pomocą mikroskopii lub magnetycznego rezonansu jądrowego (rys. 4).

Rysunek 4. Tworzenie skrzepliny in vivo w modelu zakrzepicy indukowanej laserem. Obraz ten został odtworzony z prac historycznych, w których naukowcy po raz pierwszy mogli zaobserwować rozwój skrzepu krwi „na żywo”. Aby to zrobić, myszom wstrzyknięto koncentrat fluorescencyjnie znakowanych przeciwciał do białek koagulacyjnych i płytek krwi, i umieszczając zwierzę pod soczewką mikroskopu konfokalnego (umożliwiając skanowanie trójwymiarowe), wybrano tętniczkę dostępną do obserwacji optycznej pod skórą i uszkodzono śródbłonek laserem. Przeciwciała zaczęły dołączać do rosnącej skrzepliny, umożliwiając jej obserwację. Reprodukcja z [7].

Klasycznym sformułowaniem eksperymentu krzepnięcia in vitro jest to, że osocze krwi (lub pełna krew) jest mieszane w pewnej pojemności z aktywatorem, po czym obserwuje się proces krzepnięcia. Zgodnie z metodą obserwacji techniki eksperymentalne można podzielić na następujące typy:

1. obserwacja samego procesu krzepnięcia;
2. monitorowanie zmian stężenia czynników krzepnięcia w czasie.

Drugie podejście zapewnia nieporównywalnie więcej informacji. Teoretycznie, znając koncentrację wszystkich czynników w dowolnym momencie, można uzyskać pełne informacje o systemie. W praktyce badanie nawet dwóch białek jednocześnie jest kosztowne i wiąże się z dużymi trudnościami technicznymi.

Wreszcie koagulacja w ciele jest nierówna. Tworzenie się skrzepu jest wyzwalane na uszkodzonej ścianie, rozprzestrzenia się z udziałem aktywowanych płytek krwi w objętości osocza i zostaje zatrzymane przy użyciu śródbłonka naczyniowego. Nie jest możliwe odpowiednie badanie tych procesów przy użyciu klasycznych metod. Drugim ważnym czynnikiem jest obecność przepływu krwi w naczyniach.

Świadomość tych problemów doprowadziła do pojawienia się od lat siedemdziesiątych różnych eksperymentalnych systemów in vitro. Trochę więcej czasu zajęło zrozumienie przestrzennych aspektów problemu. Dopiero w latach 90. zaczęły pojawiać się metody, które uwzględniały przestrzenną heterogeniczność i dyfuzję czynników krzepnięcia, i dopiero w ostatniej dekadzie stały się aktywnie wykorzystywane w laboratoriach naukowych (ryc. 5).

Rysunek 5. Przestrzenny wzrost skrzepu fibrynowego w zdrowiu i chorobie. Koagulacja w cienkiej warstwie osocza krwi była aktywowana przez czynnik tkankowy unieruchomiony na ścianie. Na zdjęciach aktywator znajduje się po lewej stronie. Szary rozszerzający się pasek jest rosnącym skrzepem fibrynowym.

Wraz z podejściem eksperymentalnym badania hemostazy i zakrzepicy wykorzystują również modele matematyczne (ta metoda badawcza jest często nazywana in silico [8]). Modelowanie matematyczne w biologii umożliwia ustanowienie głębokich i złożonych relacji między biologiczną teorią a doświadczeniem. Eksperyment ma pewne ograniczenia i wiąże się z wieloma trudnościami. Ponadto niektóre teoretycznie możliwe eksperymenty są niewykonalne lub zbyt drogie ze względu na ograniczenia technik eksperymentalnych. Symulacja upraszcza prowadzenie eksperymentów, ponieważ możliwe jest wcześniejsze wybranie warunków niezbędnych do eksperymentów in vitro i in vivo, w których zaobserwowany zostanie interesujący efekt.

Rysunek 6. Udział zewnętrznej i wewnętrznej tenazy w tworzeniu skrzepu fibrynowego w przestrzeni. Wykorzystaliśmy model matematyczny, aby zbadać, jak daleko może osiągnąć wpływ aktywatora krzepnięcia (czynnik tkankowy) w przestrzeni. W tym celu obliczyliśmy rozkład czynnika Xa (który determinuje rozkład trombiny, który determinuje dystrybucję fibryny). Animacja pokazuje rozkład czynnika Xa wytwarzanego przez zewnętrzną tenazę (kompleks VIIa - TF) lub wewnętrzną tenazę (kompleks IXa - VIIIa), jak również całkowitą ilość czynnika Xa (obszar zacieniony). (Wstawka pokazuje to samo na większej skali koncentracji.) Można zauważyć, że czynnik Xa wytwarzany na aktywatorze nie może przeniknąć daleko od aktywatora ze względu na dużą szybkość hamowania w osoczu. Przeciwnie, kompleks IXa - VIIIa działa daleko od aktywatora (ponieważ czynnik IXa jest wolniej hamowany, a zatem ma większą skuteczną odległość dyfuzyjną od aktywatora) i zapewnia propagację czynnika Xa w przestrzeni. Animacja z [9].

Regulacja systemu koagulacji

Zróbmy kolejny logiczny krok i spróbujmy odpowiedzieć na pytanie - jak działa opisany powyżej system?

Kaskadowy system koagulacji. Zacznijmy od kaskady - łańcuchów enzymów, które wzajemnie się aktywują. Jeden enzym działający ze stałą szybkością daje liniową zależność stężenia produktu na czas. Dla kaskady N enzymów ta zależność będzie miała postać t N, gdzie t jest czasem. Dla efektywnego działania systemu ważne jest, aby odpowiedź miała charakter „wybuchowy”, ponieważ minimalizuje to okres, w którym skrzep fibrynowy jest nadal delikatny.

Uruchomienie koagulacji i rola pozytywnych informacji zwrotnych. Jak wspomniano w pierwszej części artykułu, wiele reakcji krzepnięcia jest powolnych. Zatem same czynniki IXa i Xa są bardzo złymi enzymami i wymagają kofaktorów dla skutecznego funkcjonowania (czynniki VIIIa i Va, odpowiednio). Kofaktory te są aktywowane przez trombinę: takie urządzenie, gdy enzym aktywuje własną produkcję, nazywane jest pętlą dodatniego sprzężenia zwrotnego.

Jak wykazaliśmy eksperymentalnie i teoretycznie, dodatnie sprzężenie zwrotne aktywacji czynnika V przez trombinę tworzy próg aktywacji - właściwość systemu nie reaguje na niską aktywację, ale szybko reaguje, gdy pojawia się duża. Taka zdolność do przełączania wydaje się być bardzo cenna dla koagulacji: pomaga to uniknąć „fałszywego pozytywu” systemu.

Rola ścieżki wewnętrznej w dynamice przestrzennej koagulacji. Jedną z intrygujących zagadek, które trapiły biochemików przez wiele lat po odkryciu głównych białek krzepnięcia, była rola czynnika XII w hemostazie. Jego niedobór stwierdzono w najprostszych testach krzepnięcia, zwiększając czas wymagany do powstania skrzepu, jednak w przeciwieństwie do niedoboru czynnika XI nie towarzyszyły mu zaburzenia krzepnięcia.

Jednym z najbardziej prawdopodobnych sposobów rozwikłania roli ścieżki wewnętrznej zaproponowali nam przestrzennie niejednorodne systemy eksperymentalne. Stwierdzono, że dodatnie sprzężenia zwrotne mają wielkie znaczenie właśnie dla propagacji koagulacji. Skuteczna aktywacja czynnika X przez zewnętrzną tenazę na aktywatorze nie pomaga w tworzeniu skrzepu daleko od aktywatora, ponieważ czynnik Xa jest szybko hamowany w osoczu i nie może daleko od aktywatora. Ale czynnik IXa, który jest hamowany wolniej o rząd wielkości, jest do tego zdolny (a czynnik VIIIa, który jest aktywowany przez trombinę, pomaga). I tam, gdzie trudno jest do niego dotrzeć, czynnik XI zaczyna działać, także aktywowany przez trombinę. Tak więc obecność dodatnich pętli sprzężenia zwrotnego pomaga stworzyć trójwymiarową strukturę skrzepu.

Ścieżka białka C jako możliwy mechanizm lokalizacji zakrzepicy. Aktywacja białka C przez trombinę sama jest powolna, ale gwałtownie przyspiesza się, gdy trombina jest związana z białkiem transbłonowym, trombomoduliną, syntetyzowaną przez komórki śródbłonka. Aktywowane białko C jest w stanie zniszczyć czynniki Va i VIIIa, spowalniając pracę układu krzepnięcia o rzędy wielkości. Kluczem do zrozumienia roli tej reakcji stały się przestrzennie niejednorodne podejścia eksperymentalne. Nasze eksperymenty sugerują, że zatrzymuje przestrzenny wzrost skrzepu krwi, ograniczając jego rozmiar.

Podsumowując

W ostatnich latach złożoność układu krzepnięcia stopniowo stawała się mniej tajemnicza. Odkrycie wszystkich istotnych elementów systemu, opracowanie modeli matematycznych i zastosowanie nowych podejść eksperymentalnych pozwoliło nam znieść zasłonę tajemnicy. Struktura kaskady koagulacji jest rozszyfrowana, a teraz, jak widzieliśmy powyżej, praktycznie dla każdej istotnej części systemu, rola, jaką odgrywa w regulacji całego procesu, została zidentyfikowana lub zaproponowana.

Na rys. 7 przedstawia najnowocześniejszą próbę rewizji struktury układu krzepnięcia. Jest to ten sam schemat jak na rys. 1, gdzie wielobarwne cieniowanie podkreśla części systemu odpowiedzialne za różne zadania, jak omówiono powyżej. Nie wszystko w tym schemacie jest bezpiecznie zainstalowane. Na przykład nasze teoretyczne przewidywanie, że aktywacja czynnika VII przez czynnik Xa pozwala koagulacji reagować w sposób progowy na szybkość przepływu, pozostaje jak dotąd niesprawdzone w eksperymencie.

Rysunek 7. Modułowa struktura układu krzepnięcia: rola poszczególnych reakcji krzepnięcia w funkcjonowaniu systemu. Reprodukcja z [1].

Możliwe, że to zdjęcie nie jest jeszcze ukończone. Niemniej jednak postęp w tej dziedzinie w ostatnich latach daje nam nadzieję, że w najbliższej przyszłości pozostałe nierozwiązane obszary w systemie koagulacji uzyskają znaczącą funkcję fizjologiczną. A potem możemy mówić o narodzinach nowej koncepcji krzepnięcia krwi, która zastąpiła stary model kaskadowy, który wiernie służył medycynie przez wiele dziesięcioleci.

Artykuł został napisany z udziałem A.N. Balandinoy i F.I. Ataullakhanova została pierwotnie opublikowana w Nature [10].