Choroba nerek zwiększa prawdopodobieństwo zawału serca i udaru mózgu, oprócz innych czynników ryzyka, jakie ma pacjent. Osoby z niewydolnością nerek często mają słabe wyniki badań krwi cholesterolu. Dlatego też oficjalne normy zagraniczne zalecają przepisywanie statyn prawie wszystkim dorosłym, którzy mają osłabioną czynność nerek. Statyny, wraz z innymi lekami, mają zmniejszyć ryzyko zawału serca i udaru, a także spowolnić rozwój niewydolności nerek.
Statyny i choroba nerek: szczegółowe informacje
Jednak wyniki badań skuteczności statyn w niewydolności nerek nie były bardzo dobre. Leki te są znacznie mniej skuteczne niż byśmy chcieli. Wygląda na to, że naprawdę zmniejszają ryzyko udaru u osób z chorobą nerek. Ale jak bardzo zmniejszają ryzyko zawału serca i ogólna śmiertelność pozostają wątpliwe. Co najgorsze, statyny pomagają ciężko chorym osobom poddawanym dializoterapii zastępczej. Poniżej znajdują się szczegółowe dane uzyskane podczas badań.
Etapy przewlekłej choroby nerek
Przewlekła choroba nerek jest diagnozą, co oznacza, że pacjent ma osłabioną czynność nerek do filtrowania i usuwania odpadów, w porównaniu ze zdrowymi ludźmi. Jeśli nerki nie radzą sobie z pracą, szkodliwe odpady gromadzą się we krwi. Może to powodować objawy - obrzęk, powiększenie wątroby, zmniejszenie apetytu, nieprzyjemny smak w ustach, osłabienie, zmęczenie, nudności, wymioty i inne objawy zatrucia.
Problemy z nerkami określa się za pomocą badania krwi kreatyniny. Zgodnie z wynikami tej analizy oblicza się szybkość przesączania kłębuszkowego nerek. U zdrowych osób wynosi powyżej 90 ml / min, a u ciężko chorych pacjentów poniżej 60 ml / min. Im wyższa zawartość kreatyniny we krwi, tym niższy współczynnik filtracji kłębuszkowej i gorsze działanie nerek. Złe wyniki badań krwi kreatyniny mogą sygnalizować problemy z nerkami na długo przed wystąpieniem objawów. W takich przypadkach pacjentom przepisuje się leki obniżające ciśnienie krwi i spowalniające rozwój niewydolności nerek. Te leki pomagają, ale nie tak dobrze, jak byśmy chcieli.
Jakie szkody wywierają statyny na organizm i czy mają one skutki uboczne?
Statyny są złośliwymi wrogami nadmiaru cholesterolu, więc leczenie miażdżycy bez nich jest trudne do wyobrażenia. Ale pomimo faktu, że leki te uratowały ponad tysiąc osób, leczenie z ich pomocą powoduje poważny cios w ciało. Co to są statyny, szkody wynikające z przyjmowania i czy mają one skutki uboczne?
Czym są statyny
Zanim rozważysz szkodliwość narkotyków, musisz je lepiej poznać. Statyny - leki hamujące syntezę cholesterolu w wątrobie, dodatkowo przyspieszają wydalanie LDL (lipoprotein o niskiej gęstości), które są szkodliwe dla organizmu, i zwiększają zawartość cholesterolu HDL (lipoprotein o wysokiej gęstości).
Ale statyny działają nie tylko na narządy, ale także hamują wchłanianie cholesterolu z krwi, która pochodziła z pożywienia.
Efekty uboczne
Interwencja w pracę ciała jakichkolwiek leków nie przechodzi bez śladu, czasem ciało sygnalizuje to na samym początku leczenia. Działania niepożądane przyjmowania statyn mogą być zauważone przez pacjenta po 3-4 dniach:
- nudności;
- bóle mięśni;
- ból głowy;
- brak apetytu;
- niestrawność;
- ból w wątrobie;
- wysypka;
- wzdęcia;
- bezsenność
Te działania niepożądane pojawiają się z powodu nadmiernej wrażliwości organizmu na zmiany w metabolizmie cholesterolu, która znacznie wzrasta wraz z przedłużającym się nadmiarem zawartości tej substancji we krwi, ponieważ organizm przyzwyczaja się do tego stanu.
Ryzyko wystąpienia powyższych działań niepożądanych znacznie wzrasta, jeśli pacjent:
- razem ze statynami przyjmuje antybiotyki;
- używa leków na bazie kwasu nikotynowego;
- nie stosuj diety bez cholesterolu;
- bierze alkohol;
- toleruje przeziębienia.
Szkoda narkotykom
Jeśli na początku leczenia pacjent nie zauważył żadnych skutków ubocznych, nie oznacza to, że lek został całkowicie przeniesiony na organizm. Przy ich długotrwałym stosowaniu (średni czas trwania leczenia tymi lekami wynosi 3-4 miesiące) szkoda narasta.
W ostatnich latach wielu lekarzy zauważyło, że statyny powodują więcej szkód niż dobrze. Te badania przeprowadzone przez amerykańskich ekspertów twierdzą, że ponad połowa osób, którym przepisano te leki, może się bez nich obejść. Jakie są negatywne stwierdzenia w kierunku statyn, czy powodują one prawdziwą krzywdę?
Muscle Harm
Główną szkodą wynikającą z przyjmowania statyn są mięśnie. Często, z powodu długotrwałego leczenia, rozwija się rabdomioliza - proces niszczenia prążkowanych mięśni. Następnie następuje:
- bóle mięśni;
- utrata masy ciała;
- obniżone ciśnienie;
- zawroty głowy;
- dyskomfort w sercu.
Pomimo tego, że statyny są stosowane w celu zachowania zdrowia serca i nie narażenia na skutki miażdżycy, leki te również go uszkadzają, ponieważ składają się z mięśni poprzecznie prążkowanych, więc jego tkanki mogą być również zniszczone.
Żywym przykładem niszczącego serce działania statyn jest śmierć kardiologa Atkinsa z zatrzymania narządu z powodu zaniku mięśni. Lekarz zażywał leki, aby obniżyć poziom cholesterolu we krwi, ale jego organizm nie mógł tolerować nagromadzonych skutków ubocznych.
Dlaczego występuje rabdomioliza
Ta choroba rozwija się, gdy przyjmowanie statyn nie jest przypadkowe, ponieważ te leki z wysokiego cholesterolu zakłócają procesy komórkowe w tkance mięśniowej. Wynika to z ich wpływu na syntezę CoQ10 w miocytach. Substancja ta jest odpowiedzialna za wytwarzanie energii w mitochondriach komórek mięśniowych, co jest niezbędne do ich redukcji, „naprawy”, podziału i innych ważnych procesów.
Kiedy, z powodu braku CoQ10, energia w mitochondriach miocytów przestaje być wytwarzana, powoli zaczynają się rozkładać, stają się niebezpieczne dla organizmu, dlatego ich degradacja i eliminacja przyspieszają.
Uszkodzenie nerek
Cząsteczki białka są filtrowane w małych i wąskich naczyniach nerkowych, aby nie były wydalane z moczem. Kiedy dana osoba przyjmuje statyn przez długi czas, rozwija niewydolność nerek, kamienie pojawiają się w sprzężonych podajnikach filtrów.
Dzieje się tak ze względu na fakt, że podczas rabdomiolizy mięśni, o której wspomniano wcześniej, uwalniana jest ogromna liczba cząsteczek białka, które zatykają wąskie szczeliny naczyniowe w nerkach.
Oprócz tego, że nerki są „zatkane” przez białka, zawierają produkty rozpadu tych substancji, na przykład amoniaku, które są niebezpieczne dla organizmu i powodują uszkodzenie wszystkich układów narządów.
Szkodzić wątrobie
Długotrwałe skutki uboczne przyjmowania statyn wpływają również na zdrowie wątroby. Hamując syntezę enzymów odpowiedzialnych za syntezę cholesterolu, leki te zaburzają organizm. Często występuje zwiększona aktywność w wytwarzaniu innych substancji czynnych, na przykład transamylaz.
Oprócz bezpośredniego wpływu na wątrobę występuje również efekt pośredni. Przebieg leczenia statynami trwa co najmniej 3 miesiące, przez cały czas wątroba musi codziennie neutralizować pomocnicze składniki leku, obciążenie na nim znacznie wzrasta.
Rozwój cukrzycy
Jeśli pijesz statyny przez długi okres, ryzyko rozwoju cukrzycy typu 1 znacznie wzrasta. Z powodu stosowania leków obniżających poziom cholesterolu we krwi, obciążenie trzustki wzrasta, nie może działać jak zwykle, produkując niezbędną insulinę. Jednocześnie wątroba staje się odporna na ten hormon, który obniża zawartość cukru we krwi.
Gdy występuje insulinooporność, poziom glukozy we krwi nie jest regulowany i zaczyna wzrastać, zwłaszcza jeśli osoba ta jest miłośnikiem słodyczy lub nadużywa alkoholu. Z czasem oporność na ten hormon będzie się zwiększać, a cukrzyca insulinozależna rozwinie się bez koniecznego leczenia.
Oporność (insulinooporność) na insulinę zwiększa czas trwania reakcji zapalnych, więc cukrzycy często towarzyszą dna, nefropatia i choroby zakaźne.
Przedwczesne starzenie się komórek
Za elastyczność i ochronę komórek odpowiedzialne są ich błony. Każdego dnia są „testowane pod kątem siły” nie tylko przez czynniki zewnętrzne (temperatura, ciśnienie, oddziaływanie fizyczne), ale także wewnętrzne, na przykład fosfolipidy błonowe mogą zostać zniszczone przez enzymy komórkowe. Ale tak się nie dzieje dzięki Q10, które blokuje ich aktywność.
W syntezie Q10 cząsteczki cholesterolu nie są zaangażowane, jak zatem statynowe zmniejszają ilość tej substancji? Chodzi o to, że LDL jest przenoszony przez krew z miejsc syntezy Q10, głównie triglicerydów. Gdy ilość cholesterolu jest znacznie zmniejszona, obrońca błon komórkowych po prostu nie dostaje się do komórek. Szczególnie ostry niedobór Q10 doświadczonych komórek układu odpornościowego, układu limfatycznego i płytek krwi. Podczas gdy komórkom brakuje tej substancji, jej cząsteczki swobodnie krążą we krwi, ale nie mogą być dostarczone do miejsca przeznaczenia.
Konsekwencje braku Q10 są niebezpieczne dla życia komórek - ich błony zaczynają zapadać się pod wpływem enzymów komórkowych, tracą elastyczność i zdolność do szybkiej regeneracji. W przypadku zdrowia ludzkiego przejawia się to nadmierną suchością, letargiem i szarawym kolorem skóry, pojawieniem się drobnych zmarszczek, pogorszeniem krzepnięcia krwi i zmniejszoną odpornością. Te działania niepożądane statyn mogą pojawić się po 5-6 miesiącach leczenia.
Zespół kradzieży ciąży
Nie jest to choroba przewlekła ani genetyczna, ale konwencjonalna nazwa innego długoterminowego skutku ubocznego przyjmowania statyn. Szkodą wynikającą z obniżenia poziomu cholesterolu jest nie tylko brak Q10, ale także nieprawidłowe działanie komórek hormonalnych.
Nadnercza wykorzystują duże ilości cholesterolu, narządy hormonalne, które syntetyzują hormony steroidowe. Gdy statyny ostro blokują syntezę tego LDL w wątrobie, komórki tych narządów są zszokowane, ponieważ gwałtownie tracą substrat do syntezy substancji czynnych.
Ich odpowiedź jest niebezpieczna dla organizmu: w nadnerczach wszystkie pozostałe „surowce” pośrednie do produkcji różnych hormonów - pregnenolonu, są używane do wytwarzania kortyzolu - hormonu stresu steroidowego.
Skutki wstrząsu kortyzolu
Taka „zmiana priorytetów” szkodzi kilku systemom ciała jednocześnie. Przede wszystkim - układ sercowo-naczyniowy, ponieważ kortyzol ma działanie zwężające naczynia i przyspiesza bicie serca.
Układ nerwowy cierpi nie mniej, neurony są stale w stanie wzbudzonego stresu. Człowiek staje się drażliwy, ma napady agresji i paniki, pojawia się bezsenność, zmniejsza się jego zdolność do pracy.
Biorąc pod uwagę szkodliwe skutki wstrząsu kortyzolu wywołanego przyjmowaniem statyn, nie powinniśmy zapominać o układzie hormonalnym. Synteza powyższego hormonu zatrzymuje produkcję najważniejszych substancji czynnych: hormonów płciowych (estrogenów, progesteronu, testosteronu i innych), glukokortykoidów, mineralokortykoidów, aldosteronu i innych.
Zwiększona kruchość kości
Biorąc sterydy, osoba niezależnie szkodzi własnym kościom. Ze względu na znaczny spadek poziomu cholesterolu we krwi zmniejsza się wytwarzanie witaminy D w skórze, wytwarzanej z LDL pod wpływem słońca. Substancja ta przyczynia się do przyswajania lwia części wapnia wchodzącego do organizmu. Przy długotrwałym stosowaniu statyn, zwłaszcza zimą, zwiększa się łamliwość kości, bóle mięśni (bez wapnia, ich praca jest niemożliwa) i inne nieprzyjemne objawy.
To nie jest cała lista długoterminowych negatywnych skutków przyjmowania statyn. Niektórzy eksperci kojarzą leczenie z ich pomocą w rozwoju zaćmy, choroby Alzheimera lub Parkinsona, upośledzonej pamięci, zmniejszonego funkcjonowania tarczycy, przewlekłego zmęczenia i innych. Takie dane nie zostały jeszcze potwierdzone, ale powodują, że poważnie zastanawiasz się, czy w ogóle można użyć statyn.
Niestety, dzisiaj statyny pozostają najbardziej skutecznymi lekami obniżającymi poziom cholesterolu. Oczywiście są też inni, ale są drożsi, aw krajach WNP wciąż są mało znani, więc lekarze odważnie zalecają już przetestowane i tanie Simgal, Lescol, Zokor, Vitorin i inne leki.
Leczenie statynami jest skutecznym sposobem obniżenia poziomu cholesterolu we krwi, ale często ich uszkodzenie znacznie przewyższa korzyści. Nie możesz sam przyjmować statyn, a jeśli zostaną zwolnieni przez lekarza, musisz zapytać go o możliwą medyczną alternatywę lub dietę wolną od cholesterolu.
Statyny: przeciwwskazania i działania niepożądane
Osoby cierpiące na wysokie ciśnienie krwi dobrze znają grupę leków zwanych „statynami”. Ich działanie ma na celu obniżenie poziomu cholesterolu, który jest nazywany jedną z głównych przyczyn wysokiej śmiertelności z powodu chorób układu krążenia.
Jednak leku o złożonym składzie nie można uznać za panaceum na zawały serca i udary, statyny ostatniej generacji mają pewne przeciwwskazania, a także działania niepożądane, które są niebezpieczne dla zdrowia. Muszą być brane pod uwagę przy wyborze rodzaju leku i jego dawki.
Jak działają leki?
Cholesterol jest związkiem alkoholu organicznego niezbędnym do życia błony komórkowej. Ciało ludzkie wytwarza pewną część samej substancji tłuszczowej, niewielka część cholesterolu (do 20%) jest dostarczana przez żywność.
Substancję można podzielić na dwie grupy:
- Lipoproteiny o niskiej gęstości, zatykające ściany naczyń krwionośnych;
- Cholesterol o dużej gęstości, niezbędny do bliznowacenia uszkodzonej tkanki.
Pewna grupa enzymów jest odpowiedzialna za syntezę cholesterolu przez komórki wątroby i nadnerczy, główną jest enzym reduktazy HMG-CoA (ścieżka mevalonatny). Głównym zadaniem leków statynowych jest blokowanie produkcji tego enzymu, który stanowi podstawę szlaku mewalonianu.
Proces zmniejsza zawartość dowolnego rodzaju cholesterolu we krwi. Biorąc pod uwagę ten mechanizm działania, wszystkie rodzaje statyn uważane są za inhibitory (moderatory) reduktazy HMG-CoA. Ważne wyjaśnienie: leki hamujące syntezę cholesterolu są przepisywane w celu poprawy przeżycia w złożonych chorobach serca.
Cechy terapii
Oprócz hamowania syntezy cholesterolu, statyny zmniejszają ryzyko powstawania zakrzepów krwi poprzez zmniejszenie stopnia zapalenia w tkankach naczyniowych, utrzymanie stabilności blaszek miażdżycowych. W przypadku cukrzycy podawanie leków łagodzi objawy choroby, zmniejsza ryzyko rozwoju problemów sercowych związanych z szybko postępującą miażdżycą.
Głównym wskazaniem do przepisywania statyn jest hipercholesterolemia w następujących warunkach:
- Z objawami miażdżycy;
- W przypadku choroby wieńcowej, jak również dusznicy bolesnej;
- Po zawale serca lub udarze, powikłanym nadciśnieniem.
Podczas leczenia lekami obniżającymi poziom cholesterolu należy zdawać sobie sprawę z niebezpieczeństwa interakcji substancji leczniczej z niektórymi produktami spożywczymi i lekami, działając jako inhibitory cytochromu P450. Konkurencja między substancjami prowadzi do zwiększonego prawdopodobieństwa wystąpienia działań niepożądanych w wyniku wzrostu stężenia statyn we krwi.
Ważne jest, aby wziąć pod uwagę niedopuszczalność przyjmowania leków na normalnym poziomie cholesterolu. Takie leczenie zagraża pogorszeniem jakości pamięci, rozwojem chorób Alzheimera i Parkinsona, a nawet śmiercią.
Skutki uboczne statyn
Pomimo krótkiej praktyki stosowania leków, ich cel jest uzasadniony wysokim poziomem cholesterolu (powyżej 5,3 mmol / l), zaburzonym metabolizmem lipidów, wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. Zabieg wykazuje maksymalny efekt przy minimalnym uszkodzeniu ciała. Jednak przyjmowanie leków obniżających poziom lipidów ma długi przebieg, dlatego ich wyznaczenie powinno uwzględniać prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych.
Najczęstsze są następujące stany:
- Problemy ze skórą, objawiające się wysypką, świądem, obrzękiem, nadwrażliwością na światło;
- Zakłócenie układu pokarmowego z objawami nudności, biegunki, wzdęcia, zaparcia;
- Bóle głowy na tle zawrotów głowy i bezsenności, możliwego upośledzenia pamięci, parestezji;
- Zagrożenie małopłytkowością, hipoglikemią (cukrzycą), impotencją.
Powikłania układu mięśniowo-szkieletowego należą do najpoważniejszych skutków ubocznych przyjmowania statyn. Najczęściej są to oznaki osłabienia i bolesności mięśni (miopatii), które można przekształcić w rabdomiolizę (zniszczenie struktur mięśniowych), jeśli lek nie zostanie wycofany.
Niekontrolowane przyjmowanie statyn ma negatywny wpływ na stan wątroby, co objawia się zwiększonym poziomem enzymów wątrobowych. Niedawno odkryto negatywny wpływ leków na nerki. Nawet przy zdrowym układzie moczowo-płciowym przepisywanie leków na szczególnie długie kursy może prowadzić do ciężkiego uszkodzenia nerek (tubulopatia, niewydolność nerek).
Przeciwwskazania
Aby zminimalizować możliwe skutki uboczne wyboru leków z grupy statyn, należy je wykonywać z najwyższą ostrożnością. W przypadku terapii skojarzonej z innymi postaciami dawkowania ryzyko działań niepożądanych wynikających z leczenia lekami obniżającymi stężenie lipidów może wzrosnąć.
Połączenie z fibratami lub niacyną zagraża skurczom mięśni, pogorszeniem stanu nerek, co prowadzi do rozwoju tubulopatii.
Statyny są przeciwwskazane w następujących przypadkach:
- Podczas ciąży i laktacji;
- Z chorobą nerek, ostrą i przewlekłą chorobą wątroby;
- Problemy z układem hormonalnym i tarczycą;
- Z dziedziczną dysfunkcją mięśni;
- W dzieciństwie (do 18 lat);
- W przypadku nadwrażliwości na substancję czynną.
Aby nie spowodować poważnego wzrostu ryzyka działań niepożądanych, leki na cholesterol nie są przepisywane razem z kwasem nikotynowym, środkami przeciwgrzybiczymi, antybiotykami makrolidowymi. Należy również zrezygnować z używania alkoholu, przyjmując leki przeciwdepresyjne.
Istnieje kilka zasad klasyfikacji leków statynowych, najpopularniejszych - z pokolenia na pokolenie są cztery. Leki nowej (czwartej) generacji są najbardziej skuteczne w porównaniu z lekami o wcześniejszym uwalnianiu. Według producentów mogą nawet zmniejszyć już utworzone blaszki miażdżycowe. Istnieje również klasyfikacja w zależności od rodzaju składnika aktywnego.
Tabela
Lista najbezpieczniejszych statyn, z uwzględnieniem pokoleń i procentowego obniżenia poziomu cholesterolu.
Bezpieczeństwo statyn: prawdziwe i wymyślone.
Statyny, inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo koenzymu A (reduktazy HMG-CoA), są integralnym składnikiem strategii zapobiegania chorobom układu krążenia. Skuteczność tej klasy leków jest bezdyskusyjna: prospektywna metaanaliza danych dotyczących 90056 pacjentów uczestniczących w 14 randomizowanych badaniach statyn sugeruje, że zmniejszenie stężenia cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (cholesterolu LDL) niezawodnie zmniejsza częstość występowania choroby wieńcowej serca (CHD) i innych poważnych chorób serca. zdarzenia naczyniowe [1].
Obecnie istnieje kilka nowych trendów w stosowaniu statyn. Dotyczy to poszerzenia wskazań do podawania statyn, obniżenia docelowych poziomów lipidów i intensywności schematów leczenia. Zgodnie z aktualnymi zaleceniami cukrzyca (DM), objawowe zmiany miażdżycowe tętnic szyjnych, tętnic obwodowych, tętniak aorty brzusznej, 10-letnie ryzyko KBS> 20% według skali Framinghama są równoważne KBS, co zwiększa populację pacjentów wymagających leczenia statynami [ 2,3].
W oparciu o wyniki badań epidemiologicznych terapii hipolipidemicznej o różnym natężeniu, eksperci z krajowego programu edukacji cholesterolowej (USA) uważają za rozsądne osiągnięcie niższych docelowych poziomów cholesterolu LDL u pacjentów z bardzo wysokim ryzykiem, możliwych przy wysokich dawkach statyn [3].
Zwiększanie dawek wiąże się ze zwiększoną częstością występowania działań niepożądanych. Wycofanie się z rynku ceriwastatyny w 2001 r. Z powodu znacznie częstszego rozwoju rabdomiolizy śmiertelnej w porównaniu z innymi statynami wzbudziło wątpliwości co do bezpieczeństwa statyn [4]. Ekspercka grupa wiodących ekspertów w dziedzinie hepatologii, nefrologii, neurologii i patofizjologii tkanki mięśniowej, zainicjowana przez National Lipid Association of USA, przeanalizowała wyniki badań z użyciem statyn [4.10]. Przekonujące wnioski na temat bezpieczeństwa statyn oceniono w 4-punktowej skali, gdzie 1 jest bardzo przekonujący, 2 przekonujące, 3 nie jest bardzo przekonujące, 4 nie jest przekonujące. Stopień dowodu zależał od rodzaju badań, w których uzyskano pewne wyniki:
- A - wystarczająca liczba randomizowanych badań klinicznych (RCT),
- B - ograniczona liczba RCT z wysoce wiarygodnymi wynikami i retrospektywnymi studiami przypadków.
- C - badania kohortowe i raporty o negatywnych zjawiskach,
- D - ekspertyzy i niekontrolowane badania,
- U - brak danych lub dowodów.
Jakie są przepisy dotyczące bezpieczeństwa statyn są bezsporne, a które nie są przekonujące?
Przy wysokim stopniu wiarygodności i dowodu (1A) można stwierdzić, że wzrost poziomu aminotransferazy alaninowej (ALT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST) jest zależnym od dawki efektem statyn. Zwiększone aktywności aminotransferaz> 3 górne granice normy (VGN), zwykle bezobjawowe i przemijające, obserwowane podczas leczenia statynami w dawkach terapeutycznych w 3 VGN, powinny ponownie określać ich poziomy, przy kontynuacji hiperfermentemii, eliminować możliwe przyczyny wtórne [9].
Kwestia związku między terapią statyną a istotnymi zaburzeniami czynności wątroby lub niewydolnością wątroby ma największe znaczenie kliniczne. Wyniki analizy statystycznej przyczyn, które doprowadziły do przeszczepienia wątroby w Stanach Zjednoczonych w okresie 1990.2002, pokazują, że tylko 1 z 51 741 osób było leczonych statynami [33]. Przypadki niewydolności wątroby podczas leczenia statynami są rzadkie - 1-1.14 przypadków na 1 milion osób. W ogólnej populacji osób, które nie przyjmują statyn, ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności wątroby jest porównywalne z przedstawionymi danymi, co sugeruje, że nie ma związku między niewydolnością wątroby a przyjmowaniem statyn. Rozwój niewydolności wątroby może być przejawem idiosynkrazji lub autoimmunologicznej choroby wątroby wywołanej stosowaniem statyn [34.36]. W związku z tym nie ma bezpośrednich dowodów na możliwy rozwój śmiertelnego uszkodzenia wątroby u pacjentów przyjmujących statyny. Zarzut zwiększenia wskaźnika niewydolności wątroby, przeszczepu wątroby i zgonu związanego z terapią statynami ma niewielkie podstawy i opiera się wyłącznie na opinii eksperta (2D).
Szczególnie interesująca jest możliwość leczenia statynami u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby. Stosowanie statyn u pacjentów z bezalkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby i niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby, rozpowszechnione wśród pacjentów z hiperlipidemią (HLP) można uznać za przekonujące i wystarczająco uzasadnione (1B). Z reguły pacjenci ci mają wysokie ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych (MTR) [37]. Istnieją dowody na poprawę histologii wątroby u pacjentów z bezalkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby za pomocą terapii statynami [6].
Statyny i tkanka mięśniowa
Zdarzenia niepożądane ze strony mięśni, głównie z powodu wycofania cerywastatyny z rynku, przyciągają największą uwagę jako jeden z najważniejszych skutków ubocznych terapii statynami [10]. Uważa się miotoksyczność od nieznacznie nasilonego bólu mięśni do rabdomiolizy potencjalnie śmiertelnej z wysokim stopniem perswazji, ale nie w rozsądny sposób (1C), efekt klasy statyn.
Zgodnie z badaniami klinicznymi objawy mięśniowe: ból mięśni, napięcie, osłabienie i / lub skurcze, zwykle nie towarzyszy wzrost fosfokinazy kreatynowej (CPK), występują w
5% pacjentów otrzymujących leczenie statynami, z taką samą częstotliwością jak w grupie placebo [38,39]. Jeszcze rzadziej zgłaszano ciężką miopatię przy obecnie zarejestrowanych statynach. Zgodnie z wynikami 21 randomizowanych badań klinicznych ze statynami miopatia wystąpiła u 5, a rabdomioliza u 1,6 pacjentów na 100 tys. Pacjentolat [38]. Specyficzny mechanizm uszkodzenia mięśni podczas terapii statynami jest nieznany.
Nie przekonujący i nie udowodniony związek bezobjawowego podniesienia CPK lub dolegliwości mięśniowych (ból, osłabienie) na normalnym poziomie CPK podczas leczenia statynami z uszkodzeniem mięśni (3D). Czy statyny różnią się pod względem ryzyka wystąpienia negatywnych zjawisk mięśniowych i jakie czynniki wpływają na to ryzyko? Ryzyko wystąpienia niepożądanych objawów mięśniowych podczas stosowania statyn na rynku jest porównywalne i znacznie niższe w porównaniu z ceriwastatyną [40,41]. Specyficzne właściwości cerywastatyny to stosunkowo wysoka biodostępność i lipofilność, interakcje leków (szczególnie z gemfibrozylem), stosowane dawki przekraczają próg bezpieczeństwa [4,9,38].
Przekonującym i udowodnionym jest przepis dotyczący zwiększenia częstotliwości negatywnych skutków działania mięśni wraz ze zwiększaniem dawek (1A) i / lub stężenia statyn w surowicy (mniej rozsądnie - 1C). Czynniki zwiększające ryzyko miopatii obejmują: starszy wiek, słabą budowę ciała, płeć żeńską, zaburzenia czynności nerek i wątroby, niedoczynność tarczycy [42]. Ryzyko rozwoju miopatii zależy w dużej mierze od interakcji lekowych: wpływu na metabolizm układu cytochromowego (dość przekonująco i rozsądnie 2B), wpływu na wiązanie kwasu glukuronowego, okresu półtrwania (mniej przekonująco 3B). Wiele interakcji leków ze statynami jest wynikiem supresji lub indukcji izoenzymów cytochromu P450, które metabolizują ponad połowę wszystkich leków stosowanych w praktyce klinicznej. Metabolizm lowastatyny, symwastatyny i atorwastatyny przeprowadza się przy użyciu mikrosomalnego izoenzymu 3A4 cytochromu P450 (CYP), podczas gdy fluwastatyna jest metabolizowana przy użyciu izoenzymu CYP2C9, rosuwastatyny przy użyciu izoenzymów CYP2C9 i CYP2C19 [38, 43]. Ryzyko miopatii wzrasta wraz z łącznym stosowaniem statyn z inhibitorami odpowiednich izoenzymów cytochromu P450 Prawastatyna nie jest metabolizowana przez układ cytochromu P450, a zatem w porównaniu z innymi statynami ma mniej interakcji farmakokinetycznych z inhibitorami izoenzymów CYP [44]. W przypadku skojarzonego stosowania statyn i cyklosporyny możliwe jest zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych ze względu na wpływ cyklosporyny na wydalanie statyn w żółci [45].
Szczególnie godne uwagi interakcje leków ze statynami z innymi lekami obniżającymi poziom lipidów. Raczej przekonujące i udowodnione (1B) jest zwiększone ryzyko wystąpienia negatywnych objawów mięśniowych dzięki połączeniu statyn z gemfibrozylem, który hamuje wiązanie statyn z kwasem glukuronowym. Przeciwnie, nie jest zbyt przekonujące i nie udowodniono (4C), że interakcja statyn z inną pochodną kwasu fibrynowego, fenofibratem, nie wpływa na koniugację statyn z kwasem glukuronowym. Dodanie kwasów żółciowych lub kwasów tłuszczowych ω-3 do statyn sekwestrantów nie zwiększa ryzyka miopatii lub rabdomiolizy (przekonująco, ale niewystarczająco, 1C). Nie udowodniono, że połączenie statyn i inhibitorów wchłaniania kwasu nikotynowego lub cholesterolu (ezetymibu) zwiększa częstotliwość niepożądanych efektów mięśniowych (4D) [46,48].
Wręcz przeciwnie, stopień obniżenia stężenia cholesterolu LDL (1A) zdecydowanie nie wpływa na ryzyko miopatii i rabdomiolizy, a możliwy wpływ hydrofilowości leków (4D) jest niejasny.
Aby przezwyciężyć różnice w terminologii niepożądanych zjawisk mięśniowych, zaproponowano nowe definicje miopatii i rabdomiolizy. Miopatia - objawy mięśniobóle (ból mięśni lub napięcie), osłabienie, drgawki w połączeniu ze zwiększonym poziomem CPK> 10 VGN. Rabdomioliza - wzrost poziomu CPK> 10 000 IU / l lub zwiększenie CPK> 10 VGN w połączeniu ze wzrostem stężenia kreatyniny w surowicy (zwykle z pojawieniem się mioglobiny w moczu i brązowym zabarwieniem moczu) lub w połączeniu z dożylną (IV) terapią nawodnienia [9 ].
Przed rozpoczęciem leczenia statynami należy poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia dolegliwości mięśniowych i ścisłej konieczności poinformowania o tym lekarza. Możliwość wstępnego określenia CPK jest omawiana tylko u pacjentów z wysokim ryzykiem działania toksycznego na mięśnie i nieumiejętnością monitorowania CPK przy braku objawów. Gdy pojawią się objawy, należy określić CPK, aby ocenić nasilenie uszkodzenia mięśni i zdecydować, czy kontynuować leczenie statyną, czy zmienić dawkę. Pojawienie się objawów mięśniowych lub zwiększenie CPK u pacjentów otrzymujących statyny wymaga wykluczenia innych przyczyn: zwiększonego wysiłku fizycznego, urazu, drgawek, niedoczynności tarczycy, zakażeń, zatrucia tlenkiem węgla, zapalenia wielomięśniowego, zapalenia skórno-mięśniowego, nadużywania alkoholu i używania narkotyków. Rozwój nieznośnych objawów mięśniowych, niezależnie od poziomu CPK, jest podstawą do zniesienia statyny. Po ustąpieniu objawów możliwe jest podanie tej samej statyny w niższej dawce lub innej statynie, a odnowienie objawów wymaga wyboru innej terapii obniżającej stężenie lipidów. Przenoszone objawy mięśniowe lub bezobjawowy wzrost CPK o 45%. U pacjentów z poziomem cholesterolu LDL ≥ 3 mmol / l po 6. tygodniu leczenia, dawkę obu leków zwiększono do 20 lub 40 mg / dobę, w zależności od dawki początkowej, a leczenie kontynuowano przez kolejne 6 tygodni. Nie było różnic między grupami pod względem płci, wieku, masy ciała, ciśnienia krwi i statusu palenia.
Po 6 i 12 tygodniach leczenia nastąpił znaczny spadek poziomu cholesterolu LDL: pod koniec badania poziom cholesterolu LDL zmniejszył się, gdy Atoris został przepisany przez 37,8%, oryginalny atorwastatynę - o 38,4% (różnice między grupami nie są znaczące). Proporcje pacjentów, którzy osiągnęli docelowe poziomy cholesterolu LDL w Atoris i oryginalnych grupach atorwastatyny, są porównywalne. Porównawcze wyniki uzyskano również w grupach porównawczych w odniesieniu do spadku całkowitego cholesterolu, triglicerydów, stosunku apoB / apoA1. Występowała tendencja do spadku białka C-reaktywnego o wysokiej czułości (niewiarygodne zarówno w grupie Atoris, jak i pierwotnej grupie atorwastatyny).
W obu grupach odsetek pacjentów przyjmujących 10 mg / dobę. i 20 mg / dzień. lek jest porównywalny. Średnie dawki Atoris i oryginalnej atorwastatyny na koniec badania były porównywalne. Atoris również skutecznie wpłynął na bezwzględne ryzyko wieńcowe (PROCAM) jako oryginalny lek.
Liczba i rodzaje działań niepożądanych związanych z Atoris i oryginalną atorwastatyną były takie same. Tolerancja atoris była porównywalna z tolerancją atorwastatyny. Żaden z pacjentów nie przerwał leczenia z powodu rozwoju działań niepożądanych. Żaden pacjent nie zarejestrował objawów miopatii. Badanie INTERAS-ARS wykazało terapeutyczną równoważność Atoris i oryginalnej atorwastatyny.
Obecnie terapia obniżająca stężenie lipidów statynami jest uważana za długoterminową strategię pierwotnej i wtórnej profilaktyki chorób sercowo-naczyniowych i ciężkich skutków niedokrwiennych: zgon, udar, atak serca. Ta klasa leków potwierdziła skuteczny wpływ na zmniejszenie śmiertelności z SSO z dobrą tolerancją i wysokim bezpieczeństwem tych leków. Decydując o potrzebie terapii i charakterze jej schematu, docelowych poziomach lipoprotein zgodnie z aktualnymi wytycznymi, należy również rozważyć równowagę korzyści i ryzyka dla konkretnego pacjenta. Przepisując leki generyczne, ten sam stopień skuteczności i bezpieczeństwa jest gwarantowany tylko w przypadku udowodnionej równoważności terapeutycznej z oryginalnym lekiem.
Statyny w przewlekłej chorobie nerek: bezpieczeństwo stosowania
- SŁOWA KLUCZOWE: zaburzenia metabolizmu lipidów.
Wiadomo, że hiperlipidemia często towarzyszy chorobie nerek, w niektórych przypadkach odzwierciedla nawet stopień aktywności nerek. U pacjentów z przewlekłym zapaleniem kłębuszków nerkowych charakterystyczna jest hiperlipoproteinemia, głównie typu IIb i IV, której nasilenie zależy od klinicznego wariantu choroby, obecności zespołu nerczycowego, niewydolności nerek i nadciśnienia [1]. Istnieją także zmiany w subfrakcjach lipoprotein o dużej gęstości (HDL), zwiększają poziom apoproteiny A1 (apo-A1), zmniejszają stosunek całkowitego cholesterolu w surowicy (OXA) / apo-A1 we wszystkich podfrakcjach HDLF. Trzecie i wyższe stadia przewlekłej choroby nerek (CKD) o dowolnej etiologii charakteryzują się wysokim poziomem trójglicerydów i niskim poziomem HDL z powodu głębokich zaburzeń w regulacji metabolizmu (Tabela 1) [2].
Udowodniono, że występowanie zaburzeń metabolizmu lipidów u pacjenta z chorobą nerek pogarsza rokowanie w wyniku przyspieszenia rozwoju nie tylko miażdżycy tętnic i powikłań sercowo-naczyniowych, ale także stwardnienia nerek. W naszym badaniu [3, 4] ryzyko rozwoju przewlekłej niewydolności nerek (CRF) z nerczycowymi wariantami przewlekłego kłębuszkowego zapalenia nerek zależało od poziomu cholesterolu całkowitego: wzrost całkowitego cholesterolu na początku choroby o ponad 300 mg / dl był istotnie związany z utrzymującym się wzrostem poziomu kreatyniny ≥ 3 mg%. W przypadku utrzymywania się zespołu nerczycowego przez 12 miesięcy, wysokiej hipercholesterolemii towarzyszyło zmniejszenie 5-letniego przeżycia „nerkowego” z 90 do 62% (ryc.) [3].
W 1982 r. J. Moorhead zaproponował teorię na temat szkodliwego wpływu hiperlipidemii na śródbłonek naczyń włosowatych kłębuszków nerkowych. Obecnie ustalono, że komórki mezangialne mające receptory lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) wiążą je i utleniają. Powoduje to kaskadę produkcji cytokin, stymulując proliferację mezangium i rozwój stwardnienia kłębuszków nerkowych. Równolegle zmniejsza się wytwarzanie ochronnych proteoglikanów i enzymów kolagenolitycznych, które regulują tworzenie macierzy mezangium, osłabiają właściwości fagocytarne mezangiocytów, mezangi są „przeciążane” przez makrocząsteczki. Lipoproteiny, osadzone w błonie podstawnej komórek, wiążą ujemnie naładowane glikozoaminoglikany i neutralizują jej ładunek ujemny, zwiększając przepuszczalność błony dla białek. Proces ten zachodzi nie tylko w mesangium, ale także w międzywęzle. Przy nadmiernej akumulacji dużych wtrąceń lipidowych, komórki mezangialne, makrofagi i komórki nabłonkowe cewek przybierają postać „pieniącego się”.
Cukrzyca charakteryzuje się również wiązaniem komórek mezangialnych glikozylowanego LDL, który jest szczególnie podatny na peroksydację. Okluzja naczyń włosowatych kłębkami lipidowymi i komórkami piankowymi zmniejsza przesączanie kłębuszkowe, co prowadzi do wzrostu układowego ciśnienia tętniczego i zwiększa ciśnienie wewnątrzgranularne w nienaruszonych nefronach, przyczyniając się tym samym do rozwoju stwardnienia kłębuszków nerkowych.
Uważa się, że najbardziej znaczące uszkodzenie nerki kłębuszkowej powoduje wysoki poziom całkowitego cholesterolu w surowicy. W eksperymencie na zwierzętach stwierdzono, że dieta hipercholesterolowa przyczynia się do pojawienia się w kłębuszkach złogów lipidowych, nacieku monocytarnego i nadkomórkowości mezangium, wzrostu macierzy mezangium. Równolegle ze wzrostem poziomu cholesterolu całkowitego, białkomocz i liczba stwardniałych kłębuszków wzrasta. W badaniach klinicznych stwierdzono, że hiperlipidemia w dowolnej nefropatii przyspiesza postęp niewydolności nerek, a tempo postępu zależy od poziomu cholesterolu całkowitego, triglicerydów, lipoprotein o bardzo niskiej gęstości, apolipoproteiny B i HDL w surowicy. Czynnikami, które przyczyniają się do obniżenia poziomów HDL, jest zmniejszenie ekspresji genów apo-A2 i przewlekłego zapalenia, niezależnie od obecności zespołu nerczycowego, co prowadzi do zmniejszenia poziomu albuminy, która transportuje wolny cholesterol z tkanek obwodowych do HDL [2].
Ze względu na nasilenie zaburzeń lipidowych okazuje się, że fakt, że większość pacjentów z PChN umiera z powodu chorób sercowo-naczyniowych, jeszcze przed rozwojem terminalnej niewydolności nerek i rozpoczęciem terapii nerkozastępczej. Wiele niezależnych badań wykazało wyraźny, niezależny związek między dyslipidemią a zwiększonym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z PChN. Ryzyko to pogłębia obecność wielu innych czynników u tych pacjentów, w tym stres oksydacyjny, zapalenie, brak aktywności fizycznej, niedokrwistość, zwapnienie naczyń, dysfunkcja śródbłonka i zmniejszenie produkcji tlenku azotu (Tabela 2) [5].
W przypadku CKD w stadium 5 i terapii nerkozastępczej częstość występowania i śmiertelność z powodu chorób sercowo-naczyniowych dalej wzrasta. W szczególności częstość występowania choroby wieńcowej u pacjentów poddawanych hemodializie wynosi 40%, a śmiertelność z powodu chorób układu krążenia jest do 30 razy wyższa niż wśród populacji ogólnej [6].
Cechy korekcji zaburzeń lipidowych w PChN
Terapia obniżająca poziom lipidów jest dziś najważniejszym elementem strategii nefroprotekcyjnej, mającej na celu nie tylko zapobieganie rozwojowi powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów z PChN, ale także spowolnienie progresji nefroskopii, zapobieganie lub opóźnianie rozwoju niewydolności nerek. Zasady terapii dietetycznej i farmakologicznej są wspólne dla hiperlipidemii o dowolnej etiologii i ważne jest, aby rozpocząć leczenie we wczesnych stadiach PChN.
Odpowiednia i mono- i kombinowana terapia z zastosowaniem leków z różnych grup (statyny, sekwestranty kwasów żółciowych, specyficzne enterosorbenty cholesterol, fibraty, pochodne kwasu nikotynowego, preparaty na bazie wielonienasyconych kwasów tłuszczowych omega-3), biorąc pod uwagę metabolizm nerkowy niektórych leków (fibraty ). Oprócz terapii lekowej, pozaustrojowe usuwanie lipoprotein jest również stosowane do korekcji hiperlipidemii w trudnych do usunięcia przypadkach.
Podstawą leczenia dyslipidemii w CKD są konkurencyjne inhibitory reduktazy hydroksymetyloglutarylo-CoA (reduktazy HMG-CoA), enzymu, który katalizuje przemianę HMG-CoA w kwas mewalonowy we wczesnych stadiach syntezy cholesterolu w komórkach wątroby, dobrze znanych jako statyny. Leki te nie tylko przyczyniają się do normalizacji widma lipidowego, a tym samym zapobiegają rozwojowi miażdżycy, ale także, poprzez zmniejszenie akumulacji lipidów w tkance nerkowej, hamują proliferację komórek mezangialnych i rozwój stwardnienia kłębuszków nerkowych.
W naszym badaniu wykazano szybszy postęp przewlekłego zapalenia kłębuszków nerkowych u pacjentów otrzymujących leczenie renoprotekcyjne bez włączenia statyn [4].
Właściwości nefroprotekcyjne statyn są związane nie tylko z ich wpływem na dyslipidemię, ale także z szeregiem ich efektów plejotropowych, których spektrum stale się rozszerza. Opisano ich pozytywny wpływ na czynność śródbłonka, działanie rozszerzające naczynia, działanie przeciwniedokrwienne i przeciwzakrzepowe, właściwości przeciwzapalne i immunosupresyjne [7–9]. Jednocześnie brak jest związku między zmianami poziomu lipidów i markerów zapalnych. Plejotropowe działanie statyn wynika z blokady statyn w tworzeniu produktów pośrednich biosyntezy cholesterolu, tak zwanych izoprenoidów - pirofosforanu farnezylu i pirofosforanu geranylu. Substancje te biorą udział w potranslacyjnej modyfikacji wielu białek (białko G, jądrowe laminy, małe białka wiążące trifosforany guanozyny - Ras, Rho, Rab, Rac, Rap), które regulują proliferację, różnicowanie, mitogenezę, apoptozę różnych komórek. Statyny hamują również ekspresję antygenów klasy II głównego kompleksu zgodności tkankowej na makrofagach i komórkach ściany naczyń [10, 11]. Ponadto statyny hamują syntezę ważnych „prozapalnych” cytokin, takich jak czynnik martwicy nowotworów alfa, interleukiny 1, 6 i 8 [12], aktywność jądrowego czynnika transkrypcyjnego NF-κB, który kontroluje ekspresję odpowiedzi immunologicznej, genów apoptozy i cyklu komórkowego [13].
Wysoką skuteczność kardioprotekcyjną statyn wykazano podczas profilaktyki pierwotnej (WOSCOPS, AFCAPS) i wtórnej (4S, LIPID, SHARP, MIRACLE, CARE, itp.) Zapobiegania chorobie wieńcowej serca pod względem zmniejszenia częstości powikłań sercowo-naczyniowych, śmiertelności ogólnej i wieńcowej (Tabela. 3) [14–21]. Jednak większość dotychczasowych badań nie obejmowała pacjentów ze znacznym zmniejszeniem czynności nerek. Podczas badania częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych i całkowitej śmiertelności w populacjach pacjentów z PChN wyniki kilku badań nie są tak jasne. W szczególności badanie 4S wykazało słabą wartość prognostyczną niskiego poziomu cholesterolu u pacjentów z nefropatią cukrzycową otrzymujących hemodializę przez 4 lata [15]. Wykazano jednak nieznaczne zmniejszenie względnego ryzyka zgonu z przyczyn sercowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub udaru. Eksperci uważają, że dane te wymagają dodatkowych badań, biorąc pod uwagę wysoki stan zapalny i niski stan odżywienia tych pacjentów, a także wskazują, że zaburzenia rytmu serca mogą być ważnym i niemodyfikowalnym czynnikiem wpływającym na śmiertelność u pacjentów dializowanych [16, 17].
W badaniu CARE prawastatyna w dawce 40 mg / dobę przez około 5 lat zmniejszała względne ryzyko zgonu z powodu choroby wieńcowej lub zawału serca niezakończonego zgonem u pacjentów z CKD o 28% [18].
Badanie PREVEND IT, które przez 4 lata badało częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych w grupach pacjentów z mikroalbuminurią podczas przyjmowania fozynoprylu w dawce 20 mg / dobę (lub placebo) i prawastatyny 40 mg / dobę (lub placebo), wykazało 13% redukcję w układzie sercowo-naczyniowym powikłania w grupie prawastatyny. Jednak badanie to ograniczało się do niezwykle małej liczby zdarzeń sercowo-naczyniowych w badanych grupach [19].
ALERT to randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie fluwastatyny w dawce 40–80 mg / dobę u 2102 biorców przeszczepów nerek. Wykazano 17% zmniejszenie ryzyka (p = 0,129) powikłań sercowo-naczyniowych bez zwiększenia utraty przeszczepu lub zaburzeń czynności nerek. Późniejsza analiza z wykorzystaniem zgonu sercowego i zawału serca niezakończonego zgonem jako pierwszorzędowego punktu końcowego wykazała statystycznie istotne 35% zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego (p = 0,005) [20].
Cechy stosowania statyn w PChN
Zalecany poziom LDL KDOQI u pacjentów z CKD jest mniejszy niż 100 mg / dL (10 000 U / L). Nie należy zapominać, że przyczyną wzrostu fosfokinazy kreatynowej niezwiązanej ze stosowaniem statyny mogą być intensywne ćwiczenia, urazy, drgawki, hipertermia, niedoczynność tarczycy, alkoholizm, stosowanie środków odurzających, niedobór witaminy D.
Wśród domniemanych mechanizmów miopatii indukowanych statynami omówiono obniżenie poziomu cholesterolu w błonach miocytów, co czyni je bardziej podatnymi na urazy; zubożenie koenzymu Q₁₀ z późniejszym negatywnym wpływem na funkcję mitochondriów, jak również zmniejszenie biodostępności izoprenoidów (pirofosforan farnezylu i pirofosforan geranylu), prowadząc do śmierci komórki [30].
Podczas stosowania wszystkich znanych statyn jest to dość rzadkie, ale mimo to odnotowuje się przypadki rozwoju białkomoczu i krwiomoczu. Należy pamiętać, że pacjenci przyjmujący statyny mają niezależne warunki do pojawienia się białkomoczu, takie jak cukrzyca, nadciśnienie, podeszły wiek itp. Stosowanie dawek terapeutycznych statyn zwykle nie towarzyszy rozwojowi wyraźnego białkomoczu. Czasami zdiagnozowany umiarkowany białkomocz może być reakcją fizjologiczną, a nie efektem toksycznym. Tłumaczy to fakt, że zmniejszenie stężenia mewalonianu pod wpływem inhibitorów reduktazy HMG-CoA narusza mediowaną przez receptor endocytozę albuminy w kanaliku proksymalnym, zmniejszając jej reabsorpcję i prowadząc do pojawienia się białkomoczu [25]. W badaniu osadu moczu metodą elektroforezy wykazano, że białkomocz u pacjentów otrzymujących rosuwastatynę ma pochodzenie cewkowe i nie jest konsekwencją uszkodzenia kłębuszków [25]. Teoria ta jest poparta danymi eksperymentalnymi z hodowli komórek nerkowych, które dodając mewalonian przywracają endocytozę albuminy za pośrednictwem receptora [30], to znaczy statyny prowadzą do odwracalnego, zależnego od dawki tłumienia reabsorpcji białek w kanalikach nerkowych. Rozwój białkomoczu nie wymaga zatem zniesienia ani zmniejszenia dawki statyn i może mieć działanie nefroprotekcyjne w przypadkach ciężkiego białkomoczu, chociaż uzasadnione jest dalsze badanie pacjenta. Udostępniany rocznego badania, w których pacjentom z chorobą nerek na leczenie inhibitorami ACE lub receptora angiotensyny II połowę dodaje atorwastatyny wykazano, że Atorwastatyna może obniżać białkomoczu i spowalniania rozwoju przewlekłej choroby nerek, uzupełniający pozytywny wpływ inhibitorów konwertazy angiotensyny i antagonistów receptorów angiotensyny angiotensyna II [31].
Określenie związku między pojawieniem się krwiomoczu a stosowaniem statyn w badaniach klinicznych jest nieco trudne, ponieważ rutynowa metoda oceny bezpieczeństwa jest ogólną analizą moczu; pacjenci nie przechodzą specjalnego badania. Tymczasem częstymi przyczynami krwiomoczu mogą być zaburzenia urologiczne, choroba gruczołu krokowego, zakażenia dróg moczowych, krwawienia miesiączkowe, ćwiczenia fizyczne, krwiomocz idiopatyczny [25]. Obecnie nie ma przekonujących dowodów na to, że przyjmowanie statyn w dawkach terapeutycznych może powodować krwiomocz.
Dobrą tolerancję atorwastatyny u pacjentów z chorobą nerek tłumaczy fakt, że tylko 2% metabolitów atorwastatyny jest wydalanych przez nerki, w przeciwieństwie do fluwastatyny (5%), rosuwastatyny (10%), symwastatyny (13%) i prawastatyny (20%).
Właściwości renoprotekcyjne statyn potwierdzono metaanalizą 13 badań klinicznych [32]. Udowodniono bezpieczeństwo stosowania statyn u pacjentów z cukrzycą poddawanych hemodializie, natomiast częstość miopatii i bólów mięśniowych była porównywalna w grupach atorwastatyny i placebo, i nie odnotowano przypadków rabdomiolizy ani uszkodzenia wątroby [24, 33].
Połączona terapia dyslipidemią
W leczeniu dyslipidemii mieszanej wykazano udaną kombinację statyn z preparatami kwasu nikotynowego, prowadzącą dodatkowo do zwiększenia cholesterolu HDL i zmniejszenia lipoprotein (a) i triglicerydów. Jednakże stosowanie leków z kwasem nikotynowym jest ograniczone ze względu na ich słabą tolerancję, potrzebę dostosowania dawki przy jednoczesnym zmniejszeniu GFR, a także brak możliwości jej stosowania w przypadku zaburzeń metabolizmu puryn.
Kwasy tłuszczowe omega-3 można bezpiecznie stosować w połączeniu ze statynami, ponieważ nie mają one znaczącej interakcji z nimi i nie wymagają zmniejszenia dawki w przypadku zaburzeń czynności nerek.
Dobrze sprawdzają się leki kombinowane: ezetimib / simwastatyna i długotrwała niacyna / symwastatyna. Kombinacja statyn z sekwestrantami kwasów tłuszczowych jest ograniczona przez tę ostatnią indukowaną hipertriglicerydemię, i bez tego wyrażana w zaawansowanych stadiach PChN, jak również przez trudność dawkowania leków ze względu na tendencję środków wiążących do wiązania leków w świetle jelita.
W przypadku dyslipidemii mieszanej pacjenci z PChN muszą być leczeni kilkoma lekami obniżającymi poziom lipidów lub kombinacją leków, z uwzględnieniem bezpieczeństwa ich stosowania, przy jednoczesnym zmniejszeniu funkcji filtracyjnej nerek (tabele 6, 7).
Inhibitory reduktazy HMG-CoA od dawna zajmują czołowe miejsce wśród leków obniżających poziom lipidów. Ze statynami wiąże się największy sukces w leczeniu hiperlipidemii i profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych. Skuteczność i bezpieczeństwo tych środków wykazano w dużych, długoterminowych, wieloośrodkowych badaniach randomizowanych z klinicznymi punktami końcowymi. Przewlekła choroba nerek nie jest przeciwwskazaniem do stosowania statyn, ale obecność umiarkowanej i ciężkiej niewydolności nerek wymaga doboru odpowiednich dawek. Rutynowe monitorowanie kreatyniny i białkomoczu zwykle nie jest wymagane. Jednak w przypadku PChN lub czynników ryzyka jej rozwoju przed rozpoczęciem leczenia statynami, ocena stanu czynności nerek jest dobrze uzasadniona, co pozwala na wybór najbezpieczniejszej opcji leczenia. Ze wzrostem poziomu kreatyniny u pacjenta bez objawów rabdomiolizy, całkowite odrzucenie terapii statynami nie jest wskazane, jednak dostosowanie dawki wydaje się właściwe.
Wpływ statyn na czynność nerek u pacjentów z zespołem sercowo-naczyniowym
Poziom kreatyniny w osoczu krwi i wskaźnik filtracji kłębuszkowej. Zespół sercowo-nerkowy jako wzrost szybkości przesączania kłębuszkowego i spadek poziomu kreatyniny w osoczu. Zastosowanie statyn w zespole sercowo-naczyniowym jako wtórnej profilaktyki chorób sercowo-naczyniowych u wszystkich pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, niezależnie od profilu lipidowego.
Minasyan A.M., Państwowy Uniwersytet Medyczny w Erywaniu. M. Heraci
Podsumowanie Przebadano 122 pacjentów z zespołem sercowo-naczyniowym (CRS), z których 43 otrzymało leczenie statyną. Oznaczono poziomy kreatyniny w osoczu i współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR). Okazało się, że terapia statyną u pacjentów z bydłem promuje wzrost GFR i spadek poziomu kreatyniny w osoczu krwi. Stosowanie statyn można uznać za uzasadnione u bydła i zalecane jako wtórna profilaktyka choroby sercowo-naczyniowej u wszystkich pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, niezależnie od profilu lipidowego. Pytanie o wpływ statyn na GFR i poziom kreatyniny w osoczu krwi u różnych typów bydła wymaga dalszego wyjaśnienia, co przyczyni się do ich ukierunkowanego stosowania w tej kategorii pacjentów.
Słowa kluczowe: zespół sercowo-naczyniowy, przewlekła choroba nerek, przewlekła niewydolność serca, statyny, leczenie, profilaktyka.
Podsumowanie. Przebadano 122 pacjentów z zespołem sercowo-naczyniowym (CRS), z których 43 miało leczenie statynami. Określono poziom kreatyniny we krwi i wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR). Zdefiniowano, że u pacjentów z CRF prowadzi do zmniejszenia GFR i zmniejszenia stężeń we krwi. Może być stosowany jako profilaktyka wtórna przewlekłych chorób nerek. Konieczne jest przestrzeganie wytycznych dla takich pacjentów. Słowa kluczowe: zespół sercowo-naczyniowy, przewlekła choroba nerek, przewlekła niewydolność serca, statyny, leczenie, profilaktyka.
Eliminacja zaburzeń metabolicznych lipoprotein jest jednym z najskuteczniejszych podejść do zwiększenia średniej długości życia populacji ogólnej [4]. Wpływ terapeutyczny na dyslipoproteinemię staje się jeszcze ważniejszy u pacjentów z zespołem sercowo-naczyniowym (CRS) [9, 32]. W tej kategorii pacjentów przepisywanie leków przeciwhiperlipidemicznych może nie tylko zmniejszyć ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych [11, 29], ale także spowolnić powstawanie stwardnienia nefroskopii i przewlekłej niewydolności nerek (CRF) [5, 47].
Przewlekła choroba nerek (CKD) przyczynia się do nadciśnienia tętniczego (AH) i dyslipidemii, co prowadzi do progresji CRF. Ponadto nadciśnienie, dyslipidemia i cukrzyca przyjmowane razem są czynnikami ryzyka dysfunkcji śródbłonka i postępu miażdżycy [22]. Dlatego pacjenci z PChN podlegają większemu odsetkowi śmiertelności i chorobowości w wyniku chorób sercowo-naczyniowych [22]. Około 50% pacjentów ze schyłkową chorobą nerek umiera z powodu powikłań sercowo-naczyniowych [49], a ich śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych jest 15–30 razy wyższa niż w populacji ogólnej [37].
Statyny mają pozytywny wpływ na hemodynamikę nerek [26], regulują dysfunkcję śródbłonka [35], proliferację komórek mezangialnych [27], mają działanie przeciwzapalne [40] i działanie immunomodulacyjne [36]. Analiza szeregu badań klinicznych wykazała, że terapia obniżająca stężenie lipidów ma właściwości renoprotekcyjne, przyczyniając się do zachowania filtracji kłębuszkowej, zmniejszenia białkomoczu i zahamowania postępu uszkodzenia nerek [1, 6, 14, 20, 23, 25, 31, 34, 41, 42, 50]. Jednak J. Atthobari i in. Stwierdzono, że statyny nie mają wpływu na albuminurię [12], negatywnie wpływają na wskaźnik filtracji kłębuszkowej (GFR) [21, 48], a ich wysoka dawka może powodować białkomocz [7].
W badaniach nad GREACE [10], TNT [44], stosowanie atorwastatyny wiąże się z poprawą czynności nerek i zmniejszeniem ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych. Za każde 5% wzrost filtracji V.G. Athyros i in. odnotować zmniejszenie ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych o 16% [10]. Wielu autorów zaleca terapię statyną jako część standardowego leczenia pacjentów z CKD [13, 15, 19] i pacjentów dializowanych [45], co nie zostało potwierdzone w badaniach U. Babera i wsp. [13].
Randomizowane badania Die Deutsche Diabetes Dialyse [51] i AURORA [24] również nie wykazały korzyści płynących ze stosowania statyn u pacjentów dializowanych, odnotowując jedynie 8% i 4%, odpowiednio, zmniejszenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończonych zgonem przypadków zawału serca i udaru. Grupa SHARP [18] wykazała pozytywny wpływ statyn zarówno u pacjentów poddanych dializie z przewlekłą chorobą nerek, jak iu pacjentów poddawanych hemodializie, odnotowując spadek liczby wypadków sercowo-naczyniowych o 17%, co wskazuje na bezpieczeństwo i dobrą tolerancję wysokich dawek statyn u pacjentów z PChN [12].
Celem badania jest określenie wartości statyn w zmniejszaniu ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych zarówno w PChN, jak iu bydła.
Przebadano 122 pacjentów z bydłem pierwszego, drugiego i czwartego typu, 43 (grupa 1), u których zastosowano terapię statyną obniżającą stężenie lipidów, pozostałych 79 pacjentów (grupa 2) poddano standardowemu leczeniu. Pacjenci określali poziom kreatyniny w osoczu krwi i GFR. Parametry kliniczne i laboratoryjne między dwiema grupami przed i po leczeniu statynami oceniano za pomocą testu t-Studenta przy użyciu programu SPSS 16.0 dla wskaźników ilościowych. Statystycznie istotny wskaźnik wynosił p