Trombofilię to stany ze zwiększoną krzepliwością krwi, predysponujące do zakrzepicy. Mogą być dziedziczne i nabyte. Teraz są rozpoznawane częściej niż wcześniej.
Mutacja Leiden i mutacja genu protrombiny
Aktywowane białko C niszczy czynniki Va i VIIIa, a tym samym uczestniczy w utrzymaniu równowagi między układami krzepnięcia i antykoagulacji. Mutacja punktowa białka czynnika V (mutacja Leiden) powoduje oporność czynnika V na aktywowane białko C. U homozygot mutacji Leiden ryzyko zakrzepicy wzrasta o 50-100 razy, a u heterozygot o 3-7 razy. Mutacja Leiden jest bardziej powszechna u osób pochodzenia europejskiego (zwłaszcza skandynawskiego). Mutacja genu protrombiny G20210A jest również dziedziczona autosomalnie głównie i powoduje wzrost poziomu protrombiny we krwi. Ta mutacja występuje częściej u białych i zwiększa ryzyko zakrzepicy żylnej o 2,8 razy.
Ile tych mutacji zwiększa ryzyko powtarzającej się zakrzepicy żylnej i zakrzepicy tętniczej jest niejasne. Wykazano, że mutacja Leiden i mutacja genu protrombiny zwiększają ryzyko zakrzepicy tętniczej u młodych pacjentów z innymi czynnikami ryzyka, w szczególności palenia. Ponadto mutacje te zwiększają ryzyko zakrzepicy żylnej podczas ciąży i przyjmowania doustnych środków antykoncepcyjnych.
Mutację Leiden można wykryć poprzez odporność na osocze aktywowanego białka C, jak również metodami genodiagnostyki przy użyciu PCR.
Mutacja genu protrombiny jest określona metodami diagnostyki genów.
Nie ma wiarygodnych danych dotyczących leczenia pacjentów z tymi mutacjami. Ostra zakrzepica jest traktowana tak samo jak zwykle. Główne problemy to czas trwania leczenia przeciwzakrzepowego. Tutaj, jak zawsze, konieczne jest rozważenie ryzyka i możliwych korzyści z długotrwałego stosowania leków przeciwzakrzepowych. W bezobjawowych mutacjach profilaktyka powinna być przeprowadzana w sytuacjach zwiększonego ryzyka zakrzepicy.
Niedobór naturalnych antykoagulantów - białka C, białka S i antytrombiny III
Niedobór któregokolwiek z tych czynników wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zakrzepicy żylnej. Wszystkie te stany są dziedziczone autosomalnie dominujące, można zaobserwować w różnym stopniu wyraźny spadek ich poziomu lub aktywności.
Białko S jest kofaktorem białka C, gdy inaktywuje czynniki krzepnięcia Va i VIIIa. W osoczu jest częściowo związany z białkiem wiążącym C4b (białko ostrej fazy). Poziomy białka C i S są zmniejszone przez DIC, zapalenie, ostrą zakrzepicę i chorobę wątroby. Ponadto ich poziom może spaść podczas ciąży i doustnych środków antykoncepcyjnych. Warfaryna hamuje syntezę białek C i S, dlatego niemożliwe jest określenie ich poziomu u pacjentów otrzymujących warfarynę. Podawanie warfaryny bez bezpośrednich leków przeciwzakrzepowych czasami powoduje martwicę warfaryny skóry, głównie w miejscach, w których odkłada się tłuszcz. Martwica warfaryny opiera się na szybszym wyczerpaniu białka C w porównaniu z czynnikami krzepnięcia, Leczenie polega na przerwaniu heparyny, przepisywaniu witaminy K i transfuzji świeżego mrożonego osocza w celu zwiększenia poziomu białka C, jak również wprowadzeniu bezpośrednich antykoagulantów.
Antytrombina III jest syntetyzowana w wątrobie, jak również w komórkach śródbłonka; dezaktywuje trombinę, czynniki Xa i IXa. Homozygoty na niedobór antytrombiny III są bardzo rzadkie, nie są zdolne do życia. Poziom antytrombiny III zmniejsza się w czasie ciąży z DIC, posocznicą, chorobą wątroby, zespołem nerczycowym, doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Ponieważ heparyna wywiera działanie poprzez antytrombinę III, jeśli ta ostatnia jest niedostateczna, możliwa jest oporność na heparynę; jednakże, w odpowiedzi na podawanie heparyny, APTT nie jest przedłużany. Wytwarzane są koncentraty antytrombiny III, które można wykorzystać do czasowego skorygowania jej niedoboru.
Homocysteinemia
Homocysteinemia jest czynnikiem ryzyka zakrzepicy żylnej i tętniczej. Dziedziczna homocysteinemia może być oparta na wadach syntetazy cystationinowej lub reduktazy metylenotetrahydrofolianowej. Nabyta homocysteinemia rozwija się z niedoborem witaminy B12, B6 i kwasu foliowego, podczas palenia, z niewydolnością nerek i wątroby. Kwas foliowy w dawce 0,5-5 mg / dzień wewnątrz zwykle pozwala na obniżenie poziomu homocysteiny we krwi, ale nie wpływa na ryzyko zakrzepicy.
Małopłytkowość heparyny
Małopłytkowość heparyny jest niebezpiecznym, ale często niezdiagnozowanym powikłaniem leczenia heparyną. Opiera się na tworzeniu przeciwciał (zazwyczaj IgG) do kompleksu heparyny z czynnikiem płytkowym 4.
Czynnik płytkowy 4 jest cytokiną występującą w granulkach alfa płytek krwi. Przeciwciała powstałe podczas trombocytopenii heparyny sprzyjają zakrzepicy przez aktywację płytek krwi i komórek śródbłonka, jak również tworzenie trombiny, co prowadzi do zakrzepicy naczyń mikrokrążenia i dużych naczyń. Po pierwszym wstrzyknięciu heparyny trombocytopenia zwykle rozwija się od 5 do 14 dnia (dzień rozpoczęcia podawania heparyny uważa się za zero).
Małopłytkowość heparyny diagnozuje się przez zmniejszenie liczby płytek krwi o 50% po rozpoczęciu leczenia heparyną lub zmniejszenie ich liczby o 30% w połączeniu z nową zakrzepicą podczas leczenia heparyną. Nowa zakrzepica podczas leczenia heparyną już sama w sobie może wskazywać na małopłytkowość heparyny, ale ten objaw nie jest patognomoniczny.
Małopłytkowość heparyny rozwija się u 3-5% pacjentów otrzymujących niefrakcjonowaną heparynę. Heparyna o niskiej masie cząsteczkowej powoduje go znacznie rzadziej. Po odstawieniu heparyny, jeśli nie przepisano żadnych innych leków przeciwzakrzepowych, u 36–50% pacjentów rozwija się zakrzepica (zwykle w ciągu pierwszego miesiąca). Jeśli podejrzewasz małopłytkowość heparyny, heparyna nie powinna dostać się do krwi pacjenta, w szczególności nie używaj cewników pokrytych heparyną i pozostaw heparynę w cewniku, aby zachować jej drożność. Heparyna tromboiopenia może być izolowana lub może jej towarzyszyć zakrzepica żylna i tętnicza, w tym udary, zakrzepica tętnic obwodowych i zawał mięśnia sercowego. Inne objawy trombocytopenii heparyny obejmują niedociśnienie spowodowane zakrzepicą żyły nadnerczy i zawału nadnerczy, martwicę skóry w miejscach wstrzyknięcia i zgorzel żylną kończyn. W diagnozie wykorzystuje się próbkę z agregacją płytek pod działaniem heparyny, reakcję uwalniania serotoniny i test immunologiczny na przeciwciała przeciwko kompleksowi heparyny z czynnikiem płytkowym 4. Reakcja uwalniania serotoniny ma najwyższą czułość i specyficzność.
Leczenie polega na zniesieniu heparyny i, w przypadku braku przeciwwskazań, wyznaczeniu innych antykoagulantów. Najpierw stosuje się bezpośrednie inhibitory trombiny, lepirudynę lub argatroban. Lepirudyna działa dłużej i jest wydalana przez nerki, a argatroban - przez wątrobę. Docelowa wartość APTT w leczeniu lepirudyną wynosi 45–60 s, argatroban - 42–84 s. Nie ma antidotum na ten lub inny sposób. Transfuzja masy płytek może tylko pogorszyć sytuację. Po przekroczeniu 100 000 μl-1 liczby płytek krwi warfarynę można podawać w małych dawkach. Wczesne podanie dużych dawek warfaryny może prowadzić do mokrej gangreny kończyn. Czas trwania leczenia przeciwzakrzepowego zależy od lokalizacji i innych cech zakrzepicy. Jaki powinien być czas trwania leczenia przeciwzakrzepowego przy braku zakrzepicy, nie jest jasne, jednak biorąc pod uwagę, że ryzyko zakrzepicy jest największe w ciągu pierwszego miesiąca, leczenie należy przeprowadzić nie mniej niż w tym okresie. Argatroban powoduje fałszywy wzrost MHO, więc jeśli MHO nie przekracza 4, nie należy anulować argatroban. Po anulowaniu argatroban, MHO należy ponownie sprawdzić przez kilka godzin, aby upewnić się, że mieści się w zakresie od 2 do 3.
Zespół antyfosfolipidowy
Zespół antyfosfolipidowy charakteryzuje się występowaniem we krwi przeciwciał antyfosfolipidowych. Przeciwciała przeciwko kardiolipinie i antykoagulantowi toczniowemu mają znaczenie kliniczne. Zespół ten może być pierwotny, ale kielich występuje w innych chorobach autoimmunologicznych. Może powodować nawykową aborcję, zakrzepicę żylną i tętniczą. Czasami z zespołem antyfosfolipidowym zaznaczona małopłytkowość. Przeciwciała przeciwko kardiolipinie mogą należeć do klasy IgG, IgM i IgA, są oznaczane ilościowo za pomocą ELISA. Miano przeciwciał IgG koreluje z ryzykiem zakrzepicy. Antykoagulant tocznia wydłuża czas krzepnięcia w reakcjach z tromboplastyną. Ryzyko zakrzepicy jednocześnie wzrasta około 5 razy. W przypadku zakrzepicy na tle antykoagulantu toczniowego wskazana jest przedłużona wtórna profilaktyka warfaryną. Jednocześnie MHO powinno być wysokie (około 3), ponieważ ryzyko nawrotowej zakrzepicy jest niższe niż przy zwykłym poziomie terapeutycznym MHO od 2 do 3. Innym sposobem kontroli leczenia przeciwzakrzepowego jest utrzymanie MHO, tak aby czynniki II i X wynosiły 20-30 % źródła. W przypadku nawykowych aborcji należy przepisywać aspirynę i heparynę o niskiej masie cząsteczkowej podczas ciąży.
Nowotwory złośliwe
Nowotworom złośliwym często towarzyszy wzrost krzepliwości krwi. W idiopatycznej zakrzepicy żył głębokich należy wykluczyć nowotwory złośliwe, najprawdopodobniej dla danego wieku i płci.
Inne powody
Obecnie badanie takich przyczyn zwiększonego krzepnięcia krwi, jak wzrost poziomu czynnika VIII, naruszenie systemu fibrynolizy (niedobór plazminogenu i tkankowy aktywator plazminogenu), dysfibrinogenemia i polimorfizm czynnika XIII. Nasze rozumienie trombofilii rozszerza się. Wykrycie trombofilii w niektórych sytuacjach wpływa na taktykę leczenia (na przykład w przypadku małopłytkowości heparyny i zespołu antyfosfolipidowego). Warunki te należy traktować jako idiopatyczną zakrzepicę żył głębokich, zakrzepicę w młodym wieku, nietypową lokalizację zakrzepicy, nawracającą zakrzepicę, a także w historii zakrzepicy w rodzinie.
B.Griffin, E.Topol „Cardiology” Moskwa, 2008
Hematogenna trombofilia: aspekty położnicze i ginekologiczne
Trombofilia jest tendencją do powstawania zakrzepów krwi. Występują krwiotwórcze (zmiany w układzie krzepnięcia, przeciwkrzepliwe i fibrynolityczne), naczyniowe (miażdżyca, zapalenie naczyń itp.) I trombofilia hemodynamiczna (różne zaburzenia krążenia). Hematogenna trombofilia (HT) jest szeroko rozpowszechniona w praktyce klinicznej, komplikuje przebieg wielu chorób i może prowadzić do wczesnej niepełnosprawności, a nawet śmierci pacjentów. Głównymi objawami klinicznymi HT są nawracająca zakrzepica żył i / lub tętnic, choroba zakrzepowo-zatorowa, niedokrwienie i zawał narządów, zaburzenia krążenia mózgowego, jak również inne zaburzenia w wielkich naczyniach i strefach mikrokrążenia.
Ostatnie badania wykazały, że obecność trombofilii wiąże się ze zwiększonym ryzykiem powikłań ciąży (nawykowe poronienie, niewydolność łożyska, opóźnienie wzrostu płodu, stan przedrzucawkowy), jak również powikłania podczas przyjmowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych (zakrzepica żylna).
HT może być pierwotna, uwarunkowana genetycznie, a także wtórna, związana z innymi chorobami. Zaburzenia hemostazy, które są podstawą wielu trombofilii, nie są jeszcze dobrze znane szerokiemu gronu kolegów i często nie są diagnozowane w odpowiednim czasie.
W ostatnich latach, w związku z odkryciem wielu wcześniej nieznanych genetycznie określonych defektów hemostazy predysponujących do zakrzepicy (mutacja czynnika V Leiden, mutacja protrombiny itp.), Stało się możliwe wyjaśnienie wcześniej niewyjaśnionych przypadków powikłań zakrzepowych. Cechą wariantów polimorficznych tych genów jest to, że mogą one nie manifestować się przez długi czas. Objawy patologiczne często występują z dodatkowymi warunkami (odżywianie, ciąża, leki, styl życia itp.). Wyjaśnienie tych dodatkowych warunków pomaga skutecznie zapobiegać rozwojowi chorób i ich powikłaniom u nosicieli „wadliwych” genów.
Istnieją dwie główne grupy krwiotwórczej trombofilii: 1) związane głównie ze zmianami właściwości reologicznych i składu komórkowego krwi; 2) spowodowane pierwotnymi zaburzeniami układu hemostatycznego.
W pierwszej grupie formy związane z nadmiarem komórek krwi i ich zgrubieniem (policytemia, erytrocytoza, trombocytemia itp.) Są izolowane, z naruszeniem kształtu i „odkształcalności” erytrocytów (na przykład zakrzepicy mnogiej i zawału w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej), ze wzrostem lepkości osocza ( szpiczak, choroba Waldenstroma, krioglobulinemia itp.).
W drugiej grupie wyróżnia się następujące postacie: a) związane ze wzrostem funkcji agregacji płytek (w tym z powodu braku równowagi między stymulantami a inhibitorami agregacji osocza); b) związane z nadprodukcją i nadaktywnością czynnika von Willebranda; c) związane z niedoborem lub nieprawidłowością głównych fizjologicznych leków przeciwzakrzepowych: antytrombiny III, białek C i S; d) związane z niedoborem lub nieprawidłowościami czynników krzepnięcia krwi i składnikami układu fibrynolitycznego i kalikreinowo-kininowego (niedobór czynnika XII, pre-kalikreina w osoczu, kininogen wysokocząsteczkowy, aktywator plazminogenu, szereg anomalii molekularnych fibrynogenu itp.).
Wszystkie te naruszenia mogą być dziedziczne, tj. Genetycznie zdeterminowane i nabyte (objawowe). Profilaktyka i leczenie dziedzicznej trombofilii może być z powodzeniem przeprowadzone, w szczególności przez heparynę i doustne leki przeciwzakrzepowe w służbie klinicystów. W związku z tym głównym problemem tej części współczesnej medycyny jest identyfikacja markerów trombofilii i opracowanie schematów leczenia przeciwzakrzepowego (dawkowanie leków i czas ich wizyty).
Można założyć, że podatność na zakrzepicę jest określona genetycznie. Główne mutacje, które mają wysoką wartość prognostyczną, są następujące:
Mutacja reduktazy tetrahydro-folianu metylenowego.
Najbardziej zbadaną mutacją jest wariant, w którym nukleotyd cytozyny (C) w pozycji 677, w odniesieniu do czwartego egzonu, jest zastąpiony tymidyną (T), co prowadzi do zastąpienia reszty aminokwasowej alaniny przez resztę waliny w miejscu wiązania folanu. Taki polimorfizm MTHR jest określany jako mutacja C677T. U osób homozygotycznych pod względem tej mutacji obserwuje się termolabilność MTHFR i spadek aktywności enzymu do około 35% średniej. Obecności tej mutacji towarzyszy wzrost poziomu homocysteiny we krwi. Wzrost częstości allelu 677T odnotowano nie tylko w późnej toksykozie (stan przedrzucawkowy), ale także w innych powikłaniach ciąży (przerwanie łożyska, opóźnienie wzrostu płodu i śmierć płodu w okresie przedporodowym). Połączenie allelu 677T z innymi czynnikami ryzyka prowadzi do zwiększonego ryzyka wczesnego poronienia.
Mutacja Leiden genu czynnika krzepnięcia V.
Mutacja Leiden genu czynnika krzepnięcia V charakteryzuje się zastąpieniem nukleotydu guaninowego nukleotydem adeninowym w pozycji 1691. Prowadzi to do zastąpienia aminokwasu argininy aminokwasem glutaminą w pozycji 506 w łańcuchu białkowym będącym produktem tego genu. Mutacja jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący. Obecność mutacji Leiden zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia wielu powikłań ciąży: poronienia we wczesnych stadiach (ryzyko zwiększa się 3 razy), opóźnionego rozwoju płodu, późnej toksykozy (gestoza) i niewydolności łożyska.
Jednym z najbardziej niebezpiecznych powikłań stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych są zakrzepica i choroba zakrzepowo-zatorowa. Okazało się, że wiele kobiet z takimi komplikacjami to heterozygotyczni nosiciele mutacji Leiden. Podczas przyjmowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych ryzyko zakrzepicy wzrasta od 6 do 9 razy. Jeśli pacjent ma mutację Leiden, ryzyko rozwoju zakrzepicy podczas przyjmowania doustnych środków antykoncepcyjnych wzrasta o 30-50 razy. Dlatego niektórzy autorzy proponują zbadanie obecności mutacji Leiden u wszystkich kobiet przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne lub zamierzają je przyjąć. Wiadomo, że zakrzepica jest jednym z najpoważniejszych powikłań w okresie pooperacyjnym. Na przykład w USA proponują zbadanie obecności mutacji Leiden u wszystkich pacjentów przygotowujących się do dużych operacji (w przypadku mięśniaków macicy, torbieli jajników, cięcia cesarskiego itp.).
Z drugiej strony, według danych literackich, w grupie wiekowej kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne bezwzględne ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej jest tak niskie, że nawet znaczny wzrost ryzyka względnego może mieć bardzo względną wartość (18). „Ab posse ad esse resultential non valet” („Właściwie nie wynika z możliwości”, łacina). Zatem częstość występowania zakrzepicy żylnej u młodych kobiet wynosi 2 na 10 tysięcy osób / rok, a zakrzepica zatorowa płuc wynosi 6 na 100 tysięcy osób / rok. Jeśli założymy, że wszystkie śmiertelne przypadki są spowodowane obecnością mutacji Leiden czynnika V, to aby zidentyfikować 20-25 tys. Kobiet z tą mutacją, 500 tys. Kobiet musi zostać przebadanych. Zabraniając nosicielom zmutowanego genu stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych, można zapobiec jednej śmierci rocznie. Koszty przeprowadzenia takiej projekcji będą ogromne. Ponadto, jeśli nosicielki zmutowanych genów kobiet, po zaprzestaniu przyjmowania doustnych środków antykoncepcyjnych, nie stosują innej, równie skutecznej metody antykoncepcji, faktycznie wystąpi szereg niekorzystnych, potencjalnie niebezpiecznych konsekwencji klinicznych. Tak więc „Certa amittimus, dum incerta petimus” („Goniąc wątpliwe, brakuje nam właściwej rzeczy”, łac.).
Mutacja genu protrombiny G20210A.
Mutacja genu protrombiny G20210A charakteryzuje się zastąpieniem nukleotydu guaninowego nukleotydem adeninowym w pozycji 20210. Jeśli ta mutacja jest obecna, wykrywa się zwiększone ilości chemicznie prawidłowej protrombiny. Poziom protrombiny może być półtora - dwa razy wyższy niż normalnie. Heterozygotyczni nosiciele genu to 2 - 3% przedstawicieli rasy europejskiej. Mutacja jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący. Oznacza to, że trombofilia występuje nawet u heterozygotycznego nosiciela zmienionego genu. Gdy występuje zakrzepica, mutacja G20210A często występuje w połączeniu z mutacją Leiden.
Ta mutacja jest czynnikiem ryzyka wszystkich powikłań związanych z mutacją Leiden (poronienie, niewydolność płodowo-łożyskowa, śmierć płodu, gestoza, opóźniony rozwój płodu, przerwanie łożyska). Powszechnie uznaje się, że dokładne określenie markerów genetycznych może lepiej odzwierciedlać narażenie na szacowany czynnik ryzyka przez całe życie pacjenta niż odpowiednie analizy osocza, których wyniki mogą zmieniać się w czasie.
Zespół antyfosfolipidowy (zespół Hughesa).
Specyficznym wariantem HT jest zespół antyfosfolipidowy (APS) - zespół objawów, w tym zakrzepica żylna i / lub tętnicza, różne formy patologii położniczej (przede wszystkim nawykowe poronienie), małopłytkowość i inne różne choroby neurologiczne, skórne, sercowo-naczyniowe i hematologiczne. W 1994 roku na międzynarodowym sympozjum na temat antyfosfolipidów zaproponowano nazywanie ASF angielskim reumatologiem Hughesem, który jako pierwszy opisał go i wniósł największy wkład w badanie tego problemu.
Przeciwciała antyfosfolipidowe (heterogeniczna populacja przeciwciał, które reagują z szerokim zakresem fosfolipidów) mogą wiązać się bezpośrednio z błoną płytek krwi, zwiększając adhezję i agregację płytek; ostatecznie proces ten może prowadzić do powstania skrzepu krwi. Przeciwciała antyfosfolipidowe mogą powodować działanie zakrzepowe na śródbłonek naczyń poprzez wiązanie się z fosfolipidami ściany komórkowej śródbłonka i negatywnie wpływają na normalne wytwarzanie prostacykliny, która jest środkiem rozszerzającym naczynia i inhibitorem agregacji płytek.
Przebieg hematogennej trombofilii, nasilenie i częstość powikłań zakrzepowych są nieprzewidywalne, poglądy na potrzebę diagnozy i terapii są różne, niestety nie ma uniwersalnych schematów leczenia dla pacjentów. U niektórych pacjentów APS objawia się głównie zakrzepicą żylną, w innych - udarem, w trzecim - patologią położniczą lub małopłytkowością.
Ponieważ AFS może potencjalnie wpływać na naczynia dowolnego kalibru (od naczyń włosowatych do aorty), spektrum objawów klinicznych jest bardzo zróżnicowane. Najbardziej charakterystycznym objawem APS jest rozwój patologii położniczej:
- nawykowe poronienie (dwa lub więcej spontanicznych poronień), nie rozwijające się ciąże w pierwszym i trzecim trymestrze;
- śmierć płodu płodu;
- poród przedwczesny;
- ciężkie postacie stanu przedrzucawkowego (gestoza);
- opóźnienie wzrostu wewnątrzmacicznego;
- ciężkie powikłania poporodowe.
Spektrum objawów klinicznych wymaga szerokiego poszukiwania diagnostycznego, wprowadzenia nowych wysoce czułych laboratoryjnych metod badania. Pomimo pewnych postępów poczynionych w ciągu prawie 20 lat w badaniu mechanizmów rozwoju, cech klinicznych i metod leczenia, powikłania trombofilii, szczególnie w okresie ciąży, nadal są jednym z najbardziej palących problemów multidyscyplinarnych współczesnej medycyny (5).
Trombofilię można kontrolować za pomocą małych dawek kwasu acetylosalicylowego (aspiryny), heparyny, kwasu foliowego, dożylnych immunoglobulin lub koncentratów cytokinin. Pacjentom z APS przepisuje się pośrednie antykoagulanty i antyagreganty (niskie dawki kwasu acetylosalicylowego), które są szeroko stosowane w zapobieganiu zakrzepicy niezwiązanej z APS.
Jednak postępowanie z pacjentami z APS ma swoje własne cechy, które są związane z wysoką częstością nawrotów zakrzepicy. U kobiet ciężarnych bez patologii położniczej w wywiadzie z wysokim poziomem APL w surowicy (ale bez objawów klinicznych APS), może być ograniczony do podawania małych dawek kwasu acetylosalicylowego (75 mg / dobę). Pacjenci ci wymagają uważnej dynamicznej obserwacji, ponieważ ryzyko powikłań zakrzepowych jest dość wysokie. Zgodnie z dostępnymi danymi literaturowymi w przypadku trombofilii z nawracającymi niekorzystnymi wynikami ciąży na uwagę zasługują dwie opcje leczenia: enoksaparyna heparyny o niskiej masie cząsteczkowej - u kobiet ze zwykłą późną utratą płodu i leczenie kwasem foliowym (od 0,5 do 5 mg na dobę) - w ciężkiej gestozie. Pacjenci zarówno z wtórnym, jak i pierwotnym APS leczonym dużymi dawkami pośrednich leków przeciwzakrzepowych (warfaryna), które pomagają utrzymać stan hipokoagulacji, wykazali istotne zmniejszenie częstości nawrotów powikłań zakrzepowych. Jednakże stosowanie wysokich dawek pośrednich leków przeciwzakrzepowych wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Leczenie heparyną w dawce 5000 IU 2 do 3 razy dziennie w połączeniu z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego u kobiet z nawracającymi poronieniami umożliwia zwiększenie częstości udanych porodów o 2 do 3 razy.
Doniesiono również o skuteczności plazmaferezy, dożylnej immunoglobulinie, stosowaniu preparatów prostacykliny, środków fibrynolitycznych, preparatów oleju rybnego u kobiet z patologią położniczą. Duże nadzieje wiążą się z heparynami o niskiej masie cząsteczkowej, a także z wprowadzeniem nowych metod leczenia przeciwzakrzepowego opartych na arginalach, hiruidynach, peptydach przeciwzakrzepowych, środkach przeciwpłytkowych (przeciwciała monoklonalne przeciwko płytkom krwi, peptydy RGD) i innych. „Nil actum reputans, si quid superessit agendum” („Nie rozważaj, co jeszcze trzeba zrobić”, łac.).
Dlatego racjonalne zapobieganie, wczesna diagnostyka, terminowe i odpowiednie leczenie różnych trombofilii zmniejszy liczbę powikłań zakrzepowych u pacjentów położniczych - ginekologicznych.
Test mutacji Leiden
Czynnik Leiden V jest białkiem, które powstaje w wątrobie i bierze udział w procesie krzepnięcia krwi. Jego drugie imię to proaccelerin. Jeśli występuje defekt w genie kodującym F5, białko nie jest dzielone przez inny składnik hemostazy - białko C. Nosiciele takiej mutacji mają tendencję do zwiększonego krzepnięcia krwi i zakrzepicy.
Możliwe jest zidentyfikowanie defektu genu FV Leiden, przekazując analizę w laboratorium MSC na Taganskaya. Nasze centrum specjalizuje się w badaniu, diagnozowaniu i leczeniu patologii hemostazy.
Analiza cen dla mutacji Leiden *
- 3 500 consultation Wstępna konsultacja hemostasiologa
- 2 500 ated Powtarzająca się konsultacja hemostasiologa
- 1000 R Analiza mutacji w genie czynnika V (FV Leiden)
- 300 P Pobieranie krwi
Obliczanie kosztów leczenia Wszystkie ceny
* Pacjenci powyżej 18 lat są akceptowani.
Po co przepisywać badanie krwi na obecność czynnika V Leiden
Polimorfizm (zmiana) genu F5 rozpoznaje się u 20-50% osób z nawracającą zakrzepicą i powikłaniami położniczymi. Ryzyko zablokowania naczyń krwionośnych wzrasta z wiekiem, w czasie ciąży, przyjmowania hormonów, urazów i interwencji chirurgicznych.
Wiedząc, że pacjent jest nosicielem mutacji Leiden, lekarz będzie mógł przepisać terapię profilaktyczną na etapie przygotowania do operacji. Lub użyj specjalnej taktyki do zarządzania ciążą. Ponadto osoby z wadą F5 wykazują dożywotnie przyjmowanie leków przeciwzakrzepowych - leków chroniących przed tworzeniem się skrzepów krwi.
Mutacja i ciąża Leiden
Mutacja i ciąża Leiden
Doktorat Abaeva Inna Sergeevna
Choroby zakrzepowe w położnictwie są jedną z ważnych przyczyn poronienia i niewydolności płodowo-łożyskowej. Trombofilia jest zwiększoną tendencją ludzkiego ciała do tworzenia skrzepów krwi. Może być nabyte i dziedziczne (wrodzone). Objawy choroby u nosicieli genetycznych trombofilnych mutacji w dużej mierze zależą od wieku, płci, czynników środowiskowych i innych innych mutacji. Nosiciele allelu chorobowego mogą nie mieć żadnych klinicznych objawów choroby, dopóki nie pojawią się czynniki zewnętrzne. Do tych ostatnich należą: ciąża, okres poporodowy, unieruchomienie, operacja, uraz, nowotwory, leki hormonalne do antykoncepcji lub terapia zastępcza.
Mutacja czynnika V stała się najczęstszą genetyczną przyczyną trombofilii w populacji europejskiej. Po raz pierwszy został zidentyfikowany i opisany przez grupę naukowców pracujących w mieście Leiden (Holandia). Stąd wzięła swoją nazwę - „mutacja Leiden”. Mutacja Leiden. Miało to miejsce w 1993 r. Mutacja genu czynnika krzepnięcia Leiden V charakteryzuje się zastąpieniem guaniny nukleotydowej nukleotydem adeniny w pozycji 1691. Prowadzi to do zastąpienia aminokwasu argininy aminokwasem glutaminą w pozycji 506 w łańcuchu białkowym będącym produktem tego genu. Przy takim podstawieniu czynnik V nie jest dzielony przez naturalne antykoagulacyjne białko C w pozycji 506, co jest normalne, ale staje się odporny na jego działanie. Odporność czynnika V na białko C. Warunek ten nazywany jest odpornością na APC. W wyniku tej oporności stężenie czynnika V układu krzepnięcia wzrasta we krwi, co prowadzi do zakrzepicy.
Gdy występuje mutacja czynnika V, istnieje dożywotnie ryzyko zakrzepicy, która jest prawie 8 razy wyższa niż bez mutacji, a przy homozygotycznym przewozie jest prawie 90 razy. W stanie normalnym nosiciel mutacji Leyden może nie mieć zakrzepicy. Zakrzepica rozwija się w obecności dodatkowych czynników ryzyka: ciąży, przyjmowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych, zwiększania poziomu homocysteiny, mutacji MTHFR i genu protrombiny, przeciwciał antyfosfolipidowych. Ważne jest, aby pamiętać, że sama homocysteinemia prowadzi do rozwoju oporności na APC, więc ta kombinacja staje się szczególnie niebezpieczna. Ponadto połączenie mutacji Leiden z mutacją genu protrombiny G20210A jest bardziej powszechne niż można by oczekiwać przy losowym rozkładzie. Wszystko to wskazuje na znaczenie dość kompletnego badania pacjenta, gdy podejrzewa się stan zakrzepowy. Obecność mutacji Leiden zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia wielu powikłań ciąży: poronienia we wczesnych stadiach ciąży (ryzyko zwiększa się 3 razy), opóźnionego rozwoju płodu, późnej toksykozy (gestoza) i niewydolności łożyska. Najczęściej kobiety z mutacją Leiden wykazują zakrzepicę w łożysku, co jest przyczyną zwiększonego ryzyka rozwoju wszystkich powyższych powikłań. Jednym z najbardziej niebezpiecznych powikłań hormonalnych środków antykoncepcyjnych są zakrzepica i choroba zakrzepowo-zatorowa. Okazało się, że wiele kobiet z takimi komplikacjami to heterozygotyczni nosiciele mutacji Leiden. Podczas przyjmowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych ryzyko zakrzepicy wzrasta 6-9 razy. Jeśli pacjent ma mutację Leiden, ryzyko rozwoju zakrzepicy podczas przyjmowania środków antykoncepcyjnych wzrasta o 30–50 razy. Dlatego konieczne jest zbadanie obecności mutacji Leiden u wszystkich kobiet przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne lub zamierzających je przyjąć.
Zakrzepica jest jednym ze strasznych powikłań w okresie pooperacyjnym. Zwolennicy genetyki (genomiki) proponują zbadanie obecności mutacji Leiden u wszystkich pacjentów przygotowujących się do głównych operacji (mięśniak macicy, cięcie cesarskie, torbiele jajników itp.).
Badania przesiewowe w celu zidentyfikowania przyczyn trombofilii są konieczne w przypadkach, gdy były:
wywiad rodzinny dotyczący choroby zakrzepowo-zatorowej w wieku 40 lat z krewnymi;
wiarygodne epizody zakrzepicy żylnej i / lub tętniczej przed 40 rokiem życia;
nawracająca zakrzepica u pacjenta i najbliższych krewnych;
powikłania zakrzepowo-zatorowe podczas ciąży i po porodzie z zastosowaniem antykoncepcji hormonalnej;
powtarzające się straty ciąży, martwe urodzenie, wewnątrzmaciczne opóźnienie wzrostu, uszkodzenie łożyska;
wczesny początek stanu przedrzucawkowego, zespół HELLP.
Zapobieganiem rozwojowi tych powikłań jest powołanie aspiryny, która rozpoczyna się jeszcze przed początkiem ciąży, oraz leki na LMWH. Takie leczenie jest bezpieczne dla płodu i może radykalnie zmniejszyć prawdopodobieństwo niekorzystnego wyniku ciąży.
MUTACJA LEIDEN
Tendencja do zwiększonej krzepliwości krwi i powstawania zakrzepów (trombofilii) jest problemem globalnym, główną przyczyną śmierci i niepełnosprawności w wielu rozwiniętych krajach świata. Częstość zakrzepicy żylnej, według danych światowych, wynosi 1-2 przypadków na 1000 osób rocznie.
Obecnie dobrze zbadano różne formy trombofilii, zidentyfikowano dziedziczny składnik choroby i ustalono przyczyny choroby na poziomie genetycznym molekularnym. Najbardziej znaczącymi i często występującymi dziedzicznymi wadami układu hemostatycznego prowadzącymi do trombofilii są polimorfizmy genów kodujących czynnik krzepnięcia 5 (F5) i czynnik krzepnięcia 2 (F2, protrombina). Obecność dwóch polimorfizmów jednocześnie zwiększa ryzyko zakrzepicy prawie 100 razy.
Znaczenie kliniczne analizy mutacji w genach F5, F2
Nadkrzepliwość spowodowana mutacjami w genach kodujących czynniki krzepnięcia F5 i F2 prowadzi do wysokiej podatności na zakrzepicę. Charakterystycznymi objawami klinicznymi trombofilii spowodowanymi przez te polimorfizmy są zakrzepica żył głębokich i zakrzepica zatorowa płuc (jeden z najczęstszych powikłań wielu chorób, jak również okresy pooperacyjne i poporodowe); rzadziej dotyczy to żył mózgowych, żyły wrotnej i żył siatkówki.
Ponadto, nośnik tych polimorfizmów zwiększa prawdopodobieństwo rozwoju zatrucia w czasie ciąży, niewydolności łożyska, opóźnionego rozwoju płodu i porodu martwego. Istnieją dowody na wzrost częstości występowania tych polimorfizmów u kobiet z nawykowymi poronieniami, zwłaszcza w drugim trymestrze ciąży. Mutacje genów F5, F2 są niezawodnie związane z wczesnym i późnym nawykiem poronienia. Jednym z czynników ryzyka trombofilii u nosicieli tych mutacji jest stosowanie złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych (COC).
Biologia i medycyna
Mutacja Leiden
Zwiększone krzepnięcie krwi jest charakterystyczne dla często występujących anomalii czynnika V (mutacja Leiden), w których ten czynnik staje się odporny na działanie białka C. Wada ta występuje u 20-50% pacjentów z nawracającą zakrzepicą żylną i zatorowością.
Zaobserwowano, że u niektórych pacjentów z nawracającą zakrzepicą żylną i zatorowością dodanie aktywowanego białka C do osocza nie powoduje wydłużenia APTT. Następnie u wszystkich tych pacjentów stwierdzono tę samą mutację genu czynnika V: zastąpienie argininy glutaminą w pozycji 506. W tym samym czasie miejsce rozszczepienia czynnika V z białkiem C znika, a efekt aktywowanego czynnika V jest przedłużony.
Około 3% populacji jest heterozygotyczne dla tego genu; Szacuje się, że 25% przypadków nawracającej zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej jest związanych z tą mutacją. Ta wada jest niebezpieczna zarówno sama, jak iw połączeniu z innymi czynnikami zakrzepowymi.
Zatem heterozygotyczność dla tego allelu zwiększa ryzyko zakrzepicy żylnej i zatorowości podczas życia o 7 razy. W połączeniu z ciążą lub doustnymi środkami antykoncepcyjnymi ryzyko wzrasta o 15 razy.
Przy homozygotyczności ryzyko zakrzepicy wzrasta o 20 razy.
Ryzyko wzrasta również z wiekiem i połączeniem mutacji Leiden z innymi defektami, które mają niską penetrację (na przykład niedobór białka C lub niedobór białka S).
Odkrycie tej wady pozwala nam spojrzeć na różne czynniki ryzyka zakrzepicy żylnej i zatorowości zidentyfikowane we wcześniejszych badaniach.
W trakcie badania klinicznego, Doctors Health Study, mutację Leiden stwierdzono u około 3% amerykańskich lekarzy płci męskiej. Ci, którzy później rozwinęli zakrzepicę żył głębokich, mieli mutację Leiden 3 razy częściej. Osoby z tą mutacją po anulowaniu leków przeciwzakrzepowych (minimalny czas trwania kursu to 3 miesiące) częściej mają nawracającą zakrzepicę.
Czynnik 5 (mutacja Leiden) G1691A
Funkcja:
Koduje białko (czynnik V), który jest niezbędnym składnikiem układu krzepnięcia krwi.
Patologia:
Mutacja Leiden genu czynnika krzepnięcia V (zastąpienie guaniny adeniną w pozycji 1691) prowadzi do zastąpienia argininy glutaminą w pozycji 506 w łańcuchu białkowym będącym produktem tego genu. Mutacja prowadzi do oporności (oporności) czynnika 5 na jeden z głównych fizjologicznych antykoagulantów - aktywowane białko C.
Wynikiem tego jest wysokie ryzyko zakrzepicy, śródbłonka układowego, zakrzepicy mikrozakrzepowej i zawału łożyska, upośledzonego przepływu krwi maciczno-łożyskowego.
Dane polimorfizmu:
- częstotliwość występowania w populacji - 2-7%;
- częstotliwość występowania u kobiet w ciąży z VTE - 30-50%;
- dziedziczenie autosomalne dominujące;
Objawy kliniczne:
- niewyjaśniona niepłodność, stan przedrzucawkowy, stan przedrzucawkowy, przedwczesne oderwanie normalnie położonego łożyska, nawykowe poronienie, niewydolność płodowo-łożyskowa, śmierć płodu płodu, opóźniony rozwój płodu, zespół HELLP,
- zakrzepica żylna i tętnicza oraz choroba zakrzepowo-zatorowa.
Znaczenie kliniczne:
Genotyp GG jest normą. Patologiczny allel A (GA, AA - genotyp) - zwiększone ryzyko powikłań TF i położniczych.
Należy pamiętać, że połączenie mutacji Leiden z ciążą, przyjmowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych, zwiększenie poziomu homocysteiny, obecność przeciwciał antyfosfolipidowych w osoczu zwiększa ryzyko rozwoju TF.
Terapia i badanie krwi pod kątem czynnika V Leiden (genotyp krzepnięcia, czynnik 5 Leiden)
Co to jest „Leiden Factor V”?
Jest to mutacja, która zwiększa predyspozycje genetyczne do rozwoju zakrzepicy żylnej. Może to spowodować śmierć.
Zaburzenie krwawienia ze zwiększonym ryzykiem zakrzepów krwi nazywa się trombofilią. Trombofilia jest wrodzonym stanem zdrowia, a termin ten obejmuje kilka chorób genetycznych, które mogą zwiększać krzepliwość krwi, co może prowadzić do powstawania zakrzepów krwi - zakrzepów krwi, które są niebezpieczne dla życia i zdrowia. Stopień zagrożenia tą chorobą zależy w dużej mierze od miejsca, w którym znajduje się skrzeplina.
Czasami powstawanie skrzepliny jest spowodowane faktem, że czynnik V Leiden może powodować zakrzepicę żył głębokich lub zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych. Jeśli zakrzep krwi tworzy się lub dostaje się do naczyń krwionośnych narządów takich jak płuca, wątroba lub mózg, istnieje niebezpieczeństwo dla życia pacjenta. Zakrzep, który zatyka krwiobieg, może prowadzić do zawału serca lub udaru. Trombofilia u kobiet może powodować rzucawkę, stan przedrzucawkowy lub narodziny martwego dziecka.
Znaczenie badania krwi dla Factor V Leiden
Badanie krwi dla czynnika V Leiden jest ważne dla tych, którzy mają krewnych z chorobą spowodowaną przez ten czynnik, i dla tych, którzy mają zakrzepicę.
Uważa się, że zakrzepica żylna jest chorobą wielogenową. Oznacza to, że jedna trzecia osób z dziedziczną zakrzepicą może mieć dwie lub więcej wad genetycznych. Czynnik V Leiden może powodować śmierć płodu lub wielokrotne poronienia.
Analizę czynnika V Leiden przeprowadza się w celu wyjaśnienia przyczyn żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej wraz z analizą protombin 20210 i innymi badaniami krwi. Pomaga lekarzom zrozumieć przyczynę zakrzepów krwi. Testy te są szczególnie ważne i pomocne, jeśli pacjent ma mniej niż 50 lat lub zakrzep krwi utworzył się w miednicy, mózgu, nerkach, wątrobie lub żyle oka.
Pierwszy test przesiewowy przeprowadza się w celu zbadania odporności na aktywowane białko C (APC-Resistance, APC). Jeśli dana osoba ma odporność na APC, ma zwiększone ryzyko zakrzepicy. Z reguły ci, którzy mają ten opór, mają mutację, zwaną czynnikiem V. Lejdy. Analiza jest wykonywana w celu sprawdzenia obecności mutacji genowej i określenia jej typu (mianowicie heterozygotycznego lub homozygotycznego).
Leczenie
Leczenie trombofilii przeprowadza się w celu zmniejszenia krzepnięcia lub powikłań. Przeprowadzono kilka testów w celu identyfikacji różnych rodzajów trombofilii. Nie powinniśmy jednak zapominać o monitorowaniu stanu zdrowia i wyjaśnianiu wszystkich cech istniejącej choroby.
Mutacja leydena co to jest
Etiologia i występowanie trombofilii. Zakrzepica żylna (MIM nr 188050) jest panetyczną chorobą wieloczynnikową; częstotliwość wzrasta wraz z wiekiem i zmienia się w różnych rasach. Choroba jest rzadka wśród Azjatów i Afrykanów, a częściej wśród Kaukazów.
Specyficznymi czynnikami predysponującymi są zastój, uszkodzenie śródbłonka i zwiększone krzepnięcie krwi. Zidentyfikowano czynniki genetyczne, które występują u 25% wszystkich pacjentów, w tym hamowanie zaburzeń czynników krzepnięcia i upośledzoną lizę skrzepu. Czynnik Leiden V występuje u 12–14%, mutacje genu protrombiny u 6–18%, a niedobór antytrombiny III lub białka C lub S u 5–15% pacjentów z zakrzepicą żylną.
Mutacja Arg506Gln w genie FV, Factor V Leiden, występuje u 2-15% zdrowych ludzi w populacjach europejskich; najczęściej wśród Szwedów i Greków, rzadziej wśród Azjatów i Afrykanów. Czynnik V Leiden, oczywiście, powstał w wyniku mutacji u przodka po oddzieleniu europeodidów od Murzynów i Mongoloidów.
Niedobór białka C - choroba pan-etniczna z częstością 0,2-0,4%. Mutacje w genie PROC zwykle obniżają aktywność białka poniżej 55% normy.
Patogeneza trombofilii
System krzepnięcia utrzymuje dokładną równowagę tworzenia i hamowania skrzepu; jednakże, jeśli koagulacja przeważa nad układem hamującym krzepnięcie i fibrynolizą, występują zakrzepy żylne. Proteazy i kofaktory białek kaskady krzepnięcia są aktywowane w miejscu uszkodzenia, tworząc skrzep fibrynowy, a następnie muszą być inaktywowane, aby zapobiec rozprzestrzenianiu się krzepnięcia. Aktywowany czynnik V, kofaktor czynnika X, przyspiesza przemianę protrombiny w trombinę.
Czynnik V jest inaktywowany przez aktywowane białko C, które dzieli aktywny czynnik V w trzech miejscach (Arg306, Arg506 i Arg679). Pierwszym z nich jest podział w pozycji Arg506, który przyspiesza podział w dwóch innych punktach; podział w punkcie Arg506 zmniejsza funkcję aktywującą czynnika V, podczas gdy podział w pozycji Arg306 zatrzymuje jego funkcję. Białko S, kofaktor białka C, przyspiesza inaktywację czynnika V przez białko C i zwiększa rozszczepienie w pozycji Arg306.
Mutacja czynnika V Leiden prowadzi do utraty punktu rozpoznawania białka C w czynniku czynnym V, zmniejszając jego rozpad i inaktywację oraz predysponując pacjenta do trombofilii. Ryzyko trombofilii jest wyższe u pacjentów homozygotycznych pod względem czynnika V Leiden; Ryzyko życia zakrzepicy żylnej dla heterozygot i homozygot dla czynnika V Leiden wynosi w przybliżeniu odpowiednio 10% i 80%.
Dziedziczny niedobór białka C wynika z mutacji w sekwencji kodującej i elementach kontrolnych genu PROC. Większość mutacji jest sporadyczna, chociaż niektóre, na przykład mutacja francusko-kanadyjska 3363insC, pojawiły się w tej populacji dzięki przodkowi. W przeciwieństwie do mutacji Leiden V, prowadzącej do zwiększonej funkcji, mutacje w genie PROC zakłócają funkcję białka C, zmniejszając inaktywację aktywnych czynników krzepnięcia V i VIII i predysponując do powstawania skrzepów krwi.
Obecność dwóch zmutowanych alleli w genie PROC zwykle prowadzi do piorunującej plamicy, formy powszechnego krzepnięcia wewnątrznaczyniowego, często śmiertelnej, jeśli nie zostanie szybko rozpoznana i leczenie nie zostanie podjęte. Heterozygotyczne mutacje białka C predysponują do trombofilii, zwiększając ryzyko zakrzepicy żylnej przez całe życie do 20-75%.
Ogólnie rzecz biorąc, dla pacjentów heterozygotycznych pod względem polimorfizmów Leiden mutacji genu czynnika V lub PROC, przejście ze stanu zwiększonej jaskrawości do zakrzepicy żylnej wymaga współistnienia czynników genetycznych i środowiskowych. Czynniki niegenetyczne - ciąża, stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, operacja, zaawansowany wiek, nowotwory, unieruchomienie i patologia serca. Anomalie genetyczne są różnymi naruszeniami hamowania czynników krzepnięcia i zaburzeń lizy skrzepu.
Fenotyp i rozwój trombofilii
Chociaż skrzepy krwi mogą tworzyć się w każdej żyle, najczęściej występują w obszarach uszkodzeń, w dużych żylnych zatokach lub punktach przecięcia kieszeni zaworowych w żyłach nóg. Zakrzepy krwi w kończynach dolnych są zwykle ograniczone do żył z tyłu dolnej części nogi, ale w około 20% przypadków rozciągają się na naczynia bliższe.
Nakładające się na siebie głębokie żyły nogi mogą powodować obrzęk, uderzenia gorąca, zaczerwienienie, bolesność, wzdęcia żył powierzchownych i rozszerzone żyły oboczne, chociaż wielu pacjentów nie ma objawów.
Po utworzeniu skrzeplina może rozprzestrzeniać się wzdłuż żyły i ostatecznie blokować inne żyły, powodować zator, usuwać przez fibrynolizę lub organizować i ewentualnie rekanalizować. Zator jest poważnym powikłaniem i może być śmiertelny, jeśli zachodzi na układ tętniczy płuc; zatorowość płucna występuje u 5–20% pacjentów, którzy początkowo mają zakrzepicę żył głębokich (GWT) (żyły cielęce).
Natomiast proksymalna skrzeplina żył przedłuża powrót żylny i powoduje zespół pozakrzepowy, charakteryzujący się bólem nóg, obrzękiem i częstym powstawaniem owrzodzeń skóry.
Z wyjątkiem możliwego zwiększenia ryzyka nawrotu, objawy, przebieg i wyniki u pacjentów z mutacjami w genach PROC i Leiden czynnika V są podobne do innych pacjentów z trombofilią. Ogólnie nieleczeni pacjenci z proksymalną zakrzepicą żył mają 40% ryzyko powtarzającej się zakrzepicy żylnej.
Cechy fenotypowych objawów trombofilii:
• Wiek początku: dojrzałość
• Zakrzepica żył głębokich
Leczenie trombofilii
Rozpoznanie zakrzepicy żył głębokich (GHT) nóg jest trudne, ponieważ pacjenci często nie mają żadnych objawów, a większość testów jest stosunkowo niewrażliwa, dopóki skrzep nie rozprzestrzeni się bliżej głębokich żył cieląt. Najczęściej dupleksowa ultrasonografia żył jest używana do diagnozowania zakrzepicy żył głębokich (GVT); skrzep jest wykrywany przez bezpośrednią obserwację wzrokową lub logicznie, jeśli żyła nie jest zwężona podczas kompresji. USG Doppler może wykryć nieprawidłowy przepływ krwi w żyłach.
Czynnik V Leiden można zdiagnozować bezpośrednio na podstawie analizy DNA lub można go podejrzewać na podstawie definicji aktywnego białka C. Niedobór białka C jest diagnozowany poprzez pomiar jego aktywności; mutacje w genie PROC określa się przez bezpośrednią analizę genu.
Leczenie w ostrym okresie ma na celu zmniejszenie rozprzestrzeniania się skrzepu krwi i związanych z nim powikłań, zwłaszcza zatorowości płucnej; zwykle zawiera antykoagulanty i podwyższoną pozycję chorej kończyny. Kolejna terapia koncentruje się na zapobieganiu nawrotowej zakrzepicy żylnej poprzez identyfikację i poprawę podatności oraz zapobieganie krzepnięciu krwi. Wytyczne dotyczące leczenia pacjentów z niedoborem białka C i czynnikiem V Leiden nadal są opracowywane.
Wszyscy z nich powinni otrzymywać standardowe leczenie przeciwzakrzepowe przez co najmniej 3 miesiące. Nie jest jasne, jak długo pacjenci z pojedynczym zmutowanym allelem powinni być leczeni lekami przeciwzakrzepowymi, ale pacjenci z powtarzającym się przypadkiem zakrzepicy żylnej zazwyczaj mają przedłużone, prawdopodobnie dożywotnie przyjmowanie leków przeciwzakrzepowych.
Natomiast homozygotyczni pacjenci dla czynnika V Leiden, jak również homozygoty dla innych mutacji lub złożonych heterozygot (jak na przykładzie pacjenta) wymagają długotrwałego przyjmowania leków przeciwzakrzepowych po pierwszym epizodzie.
Ryzyko dziedziczenia trombofilii
Każde dziecko pary, jeśli jedno z rodziców jest heterozygotyczne pod względem czynnika V Leiden, ma 50% ryzyko dziedziczenia zmutowanego allelu. Przy 10% penetracji każde dziecko ma 5% ryzyko rozwoju zakrzepicy żylnej przez całe życie.
Każde dziecko pary, jeśli jedno z rodziców jest heterozygotyczne pod względem mutacji PROC, ma również 50% ryzyko dziedziczenia zmutowanego allelu. Ocena niedoboru białka C penetrantu wynosi od 20 do 75%; dlatego każde dziecko ma 10-38% ryzyko rozwoju zakrzepicy żylnej w ciągu życia.
Ze względu na niepełną penetrację i dostępność skutecznej terapii dla heterozygotycznych nosicieli mutacji czynnika V i PROC Leiden, rzadko przeprowadza się diagnostykę prenatalną, z wyjątkiem potrzeby wykrywania homozygotycznych lub złożonych heterozygotycznych mutacji w genie PROC. Wykrywanie prenatalne homozygot lub heterozygot złożonych pod kątem mutacji PROC jest użyteczne ze względu na ciężkość choroby i szybką potrzebę leczenia w okresie noworodkowym.
Przykład trombofilii. ZH.ZH., 45-letni biznesmen pochodzenia francusko-szwedzkiego, miał duszność następnego dnia po podróży przez Ocean Spokojny. Jego prawa noga była spuchnięta i gorąca w dotyku. Kolejne badania ujawniły skrzeplinę w żyłach podkolanowych i biodrowych oraz zator tętnicy płucnej. Rodzice J.-J. zauważyła zakrzepicę żylną nóg, a moja siostra zmarła z zatorowości płucnej podczas ciąży. Na podstawie wieku J.J. i historia rodziny, lekarz podejrzewał, że ma dziedziczną skłonność do trombofilii.
Badania przesiewowe w kierunku dziedzicznych przyczyn trombofilii ujawniły, że pacjent jest nosicielem mutacji czynnika V Leiden. W kolejnych badaniach przeprowadzonych przez innych członków rodziny zidentyfikowano tę samą mutację w heterozygotycznym stanie jego ojca, zmarłej siostry i zdrowego starszego brata. Ponadto sam pacjent, jego matka, zmarła siostra i zdrowa starsza siostra byli heterozygotami pod względem mutacji przesunięcia ramki (3363insC) w genie PROC kodującym białko C. Zatem pacjent był podwójną heterozygotą w dwóch różnych genach predysponujących do zakrzepicy.
- Wróć do treści sekcji „genetyka” na naszej stronie internetowej
Czynnik krzepnięcia krwi 5 (F5). Wykrywanie mutacji G1691A (Arg506Gln)
Marker jest związany z opornością na działanie aktywowanego białka C układu krzepnięcia krwi (mutacja Leiden). Jest badany w celu zidentyfikowania genetycznej podatności na zakrzepicę, zakrzepicę, stan przedrzucawkowy, powikłania zakrzepowo-zatorowe w czasie ciąży, udar niedokrwienny. Ma wartość prognostyczną podczas przyjmowania doustnych środków antykoncepcyjnych i hormonalnej terapii zastępczej.
Nazwa genu - F5
Lokalizacja genu na chromosomie - 1q24.2
Funkcja genu
Gen F5 koduje czynnik krzepnięcia V (czynnik Leiden), główne białko osocza, które reguluje krzepnięcie krwi (krzepnięcie), działając jako kofaktor w przekształcaniu protrombiny w trombinę przez czynnik F10.
Marker genetyczny F5 G1691A
Mutacja genu F5 przejawia się w zastąpieniu guaniny (G) przez adeninę (A) w pozycji 1691 i jest oznaczona jako marker genetyczny G1691A (synonimy - czynnik V Leiden, mutacja Leiden, mutacja Leiden). W konsekwencji zmieniają się również właściwości biochemiczne enzymu, w którym następuje zastąpienie aminokwasu argininy przez glutaminę.
G1691A - zastąpienie guaniny (G) adeniną (A) w pozycji 1691 sekwencji DNA kodującej białko F5.
Arg506Gln - zastąpienie aminokwasu argininy glutaminą w sekwencji aminokwasowej białka F5.
Możliwe genotypy
Częstotliwość występowania w populacji
Częstość występowania allelu A waha się od 1 do 8% w różnych populacjach.
Stowarzyszenie Markerów Chorób
- Choroba zakrzepowo-zatorowa
- Zakrzepica
- Stan przedrzucawkowy
- Powikłania zakrzepowo-zatorowe podczas ciąży
- Udar niedokrwienny
- Ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych podczas przyjmowania doustnych środków antykoncepcyjnych i hormonalnej terapii zastępczej
Opis
System hemostazy jest połączeniem procesów biochemicznych, które zapewniają płynny stan krwi, utrzymują jej normalne właściwości reologiczne (lepkość), zapobiegają i zatrzymują krwawienie. Obejmuje czynniki krzepnięcia, naturalne antykoagulanty i fibrynolityczne układy krwi. Zwykle zachodzące w nim procesy są zrównoważone, co zapewnia płynny stan krwi. Przemieszczenie tej równowagi z powodu czynników wewnętrznych lub zewnętrznych może zwiększyć ryzyko krwawienia i zakrzepicy, czyli trombofilii.
Dziedziczna trombofilia (patologia, która powoduje zwiększoną skłonność do zakrzepicy) jest jednym z najczęstszych zaburzeń genetycznych. Często pozostaje nierozpoznana i zwykle objawia się w postaci zakrzepicy żył głębokich i żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Zaburzenia krzepnięcia w dziedzicznej trombofilii w większości przypadków są spowodowane zmianami w genach czynnika krzepnięcia II i V związanych ze znanymi markerami genetycznymi (F2 G20210A, F5 G1691A). Odgrywają główną rolę w rozwoju trombofilii i chorób towarzyszących.
Gen F5 koduje czynnik krzepnięcia V, białko osocza stale krążące w jego nieaktywnej postaci we krwi. Jest aktywowany przez białko - trombinę (F2), która za pomocą jonów wapnia łączy ciężki i lekki łańcuch czynnika V. Aktywowany czynnik V (Va) jest głównym białkiem, które reguluje krzepnięcie (krzepnięcie) krwi, działając jako kofaktor w konwersji protrombiny w trombinę współczynnik F10.
Zastąpienie adeniny guaniną w pozycji 1691 w genie F5 prowadzi do zastąpienia aminokwasu argininy glutaminą w pozycji 506 w cząsteczce białka F5. Jest to jeden z trzech obszarów czynnika V, w którym jest rozszczepiany przez naturalny antykoagulant, aktywowane białko C. Z tą zmianą w genie V (mutacja Leiden) ryzyko zakrzepów krwi znacznie wzrasta ze względu na brak możliwości negatywnej regulacji enzymu. Mutacja w genie F5 jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący, więc efekt patologiczny jest realizowany nawet przy jednej kopii uszkodzonego genu.
Przejaw trombofilowych mutacji genetycznych zależy również od wieku, czynników środowiskowych i obecności innych mutacji. U nosicieli allelu predysponującego do trombofilii choroba może nie ujawniać się przed ekspozycją na czynniki prowokujące, takie jak ciąża, stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, hormonalna terapia zastępcza, przedłużone unieruchomienie i palenie.
Wraz ze zwiększonym ryzykiem zakrzepicy dziedziczna trombofilia może zwiększać prawdopodobieństwo wystąpienia powikłań położniczych i ginekologicznych (nawracające poronienie, opóźnienie wzrostu wewnątrzmacicznego, gestoza itp.).
Według badań Gerhardta i in. (2000), wśród ciężarnych kobiet z historią żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej częstość występowania czynnika V Leiden wynosiła 43,7%, w porównaniu z 7,7% wśród zdrowych kobiet.
Ryzyko zakrzepicy wzrasta wraz z jednoczesnym przeniesieniem mutacji w genie F5 i markerem genetycznym MTHFR (C677T), a także w obecności mutacji 20210G w genie protrombiny. Takie kombinacje zwiększają ryzyko zakrzepicy we wczesnym wieku i przyczyniają się do cięższej zakrzepicy.
W badaniach Casasa i in. (2004) wykazano związek mutacji Leiden z udarem niedokrwiennym.
Z drugiej strony, mutacja Leiden może być korzystna z ewolucyjnego punktu widzenia. Tłumaczy to fakt, że kobiety niosące tę mutację mają tę zaletę, że zmniejszają ryzyko krwawienia podczas porodu. Tak więc wysoka częstość potencjalnie szkodliwej mutacji w populacji ogólnej może być wynikiem ewolucyjnego wyboru.
Terminowa diagnoza genetycznej podatności na zwiększone krzepnięcie krwi i wczesne środki zapobiegawcze i / lub terapeutyczne pomoże uniknąć poważnych konsekwencji dla układu sercowo-naczyniowego i związanych z tym poważnych chorób. Ponadto zapobieganie powikłaniom zakrzepowo-zatorowym jest ważne dla bezpiecznego przebiegu ciąży w obecności dziedzicznej trombofilii.
Interpretacja wyników
- G / G - genotyp, nie predysponujący do zwiększonego krzepnięcia krwi
- G / A - genotyp predysponujący do zwiększonego krzepnięcia krwi, w postaci heterozygotycznej
- A / A - genotyp predysponujący do zwiększonej krzepliwości krwi w postaci homozygotycznej
Interpretacja wyników badania powinna być przeprowadzona przez lekarza w połączeniu z innymi danymi genetycznymi, anamnestycznymi, klinicznymi i laboratoryjnymi.
Badanie zaleca się w kompleksach: